本发明专利技术涉及预防和治疗受试者的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的方法和组合物。本发明专利技术的治疗性组合物包含杀白细胞素E和/或D蛋白或多肽和抗杀白细胞素E和/或D抗体。本发明专利技术进一步涉及鉴定LukE/D细胞毒性的抑制剂和LukE/D‑白细胞结合的抑制剂的方法。
Treatment and prevention of Staphylococcus aureus infection and related symptoms
The present invention relates to methods and compositions for preventing and treating Staphylococcus aureus in subjects. The therapeutic composition of the present invention includes leucopenicin E and/or D protein or polypeptide and anti-leucopenicin E and/or D antibody. The invention further relates to a method for identifying inhibitors of LukE/D cytotoxicity and inhibitors of LukE/D white blood cell binding.
【技术实现步骤摘要】
治疗和预防金黄色葡萄球菌感染及相关病状的方法本申请是基于申请号为201410532443.5(申请日为2012年6月19日)、专利技术名称为“治疗和预防金黄色葡萄球菌感染及相关病状的方法”的第一代分案申请的第二代分案申请，原第一代分案申请为申请号为201280039370.5(申请日为2012年6月19日)的中国专利技术专利申请的分案申请，该中国专利技术专利申请为国际申请号为PCT/US2012/043179(申请日为2012年6月19日)的中国国家阶段申请，其要求申请号为61/498,596的美国临时申请的优先权。本申请要求2011年6月19日提交的美国临时专利申请序列号61/498,596的权益，其据此通过引用整体并入。
本专利技术涉及筛选、治疗和预防金黄色葡萄球菌感染和金黄色葡萄球菌相关病状的方法。专利技术背景金黄色葡萄球菌(“S.aureus”)是超过25％的人口共生定植的细菌。重要的是，这种生物能够突破其初始定植部位，导致细菌传播和疾病。金黄色葡萄球菌是医院感染的主要原因，是感染性心内膜炎以及皮肤和软组织感染最常见的病原，并且是食物传染疾病的四大主要原因之一。总体来说，在美国医院金黄色葡萄球菌每年感染超过120万患者。耐抗生素菌株(即，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株)，包括耐受被视为对金黄色葡萄球菌感染的最后防线的抗生素，万古霉素(vancomycin)的菌株的出现进一步突显了金黄色葡萄球菌对人类健康的威胁。这些事实突显了研发对这种重要病原体的新型疗法的重要性。金黄色葡萄球菌产生很多不同的毒力因子和毒素，使这种细菌能够中和并经受住不同种类的免疫细胞，特别是组成身体一级防御系统的白血细胞亚群的攻击。这些毒力因子和毒素的产生使金黄色葡萄球菌维持感染状态(见Nizet,“UnderstandingHowLeadingBacterialPathogensSubvertInnateImmunitytoRevealNovelTherapeuticTargets,”J.AllergyClin.Immunol.120(1):13-22(2007))。在这些毒力因子中，金黄色葡萄球菌产生几种双组分白细胞毒素，其通过两种非相关蛋白或亚基的协同作用损坏宿主防御细胞和红细胞的膜(见Menestrina等人，“ModeofActionofBeta-BarrelPore-FormingToxinsoftheStaphylococcalAlpha-HemolysinFamily,”Toxicol.39(11):1661-1672(2001))。在这些组分白细胞毒素中，γ-溶血素(HlgAB和HlgCB)和Pantone-Valentine杀白细胞素(PVL)最有特征。杀白细胞素对哺乳动物细胞的毒性涉及两个组分或亚基的作用。第一亚基命名为S类亚基(即，“慢洗脱型”)，而第二亚基命名为F类亚基(即，“快洗脱型”)。S和F亚基协同作用以在白血细胞，包括单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞(总称为吞噬细胞)上形成孔隙(见Menestrina等人，“ModeofActionofBeta-BarrelPore-FormingToxinsoftheStaphylococcalAlpha-HemolysinFamily,”Toxicol.39(11):1661-1672(2001))。双组分毒素在靶细胞膜上形成孔隙的机制未完全了解。提出的这些毒素的作用机制涉及S亚基很可能通过受体与靶细胞膜的结合，接着是F亚基与S亚基的结合，从而形成寡聚体，寡聚体依次形成插入靶细胞膜内的前孔隙(pre-pore)(Jayasinghe等人，“TheLeucocidinPore:EvidenceforanOctamerWithFourLukFSubunitsandFourLukSSubunitsAlternatingAroundaCentralAxis,”Protein.Sci.14(10):2550-2561(2005))。双组分白细胞毒素形成的孔隙通常为阳离子选择型。孔隙形成经由溶解导致细胞死亡，已经报道在靶白血细胞的情况下，这由归因于阳离子流入的渗透不平衡引起(Miles等人，“TheStaphylococcalLeucocidinBicomponentToxinFormsLargeIonicChannels,”Biochemistry40(29):8514-8522(2001))。除PVL(也称为杀白细胞素S/F-PV或LukSF-PV)和γ-溶血素(HlgAB和HlgCB)外，已知金黄色葡萄球菌产生的双组分白细胞毒素的清单包括杀白细胞素E/D(“LukE/D”)、杀白细胞素A/B(“LukAB”)和杀白细胞素M/F(“LukMF”)。因此，这些双组分杀白细胞素的S类亚基包括HlgA、HlgC、LukE、LukS-PV、LukA和LukM，而F类亚基包括HlgB、LukD、LukF-PV、LukB和LukF’-PV。金黄色葡萄球菌S和F亚基并非杀白细胞素特异性。即，它们可互换，以致其它双组分组合可在白血细胞中产生功能性孔隙，大大增多了白细胞毒素清单(Meyer等人，“AnalysisoftheSpecificityofPanton-ValentineLeucocidinandGamma-HemolysinFComponentBinding,”Infect.Immun.77(1):266-273(2009))。设计治疗MRSA感染的有效疗法特别具有挑战性。除对甲氧西林和相关抗生素的抗性外，还已发现MRSA具有显著水平的对大环内酯(例如，红霉素(erythromycin))、β-内酰胺酶抑制剂组合(例如，Unasyn、Augmentin)和氟喹诺酮(fluoroquinolone)(例如，环丙沙星(ciprofloxacin))以及对氯洁霉素(clindamycin)、三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)/磺胺甲噁唑(sulfamethoxisol)(Bactrim)和利福平(rifampin)的抗性。在严重的金黄色葡萄球菌感染情况下，临床医师已经采取静脉注射万古霉素。然而，已经有金黄色葡萄球菌对万古霉素抗性的报道。因此，需要研发有效抗击金黄色葡萄球菌感染的新疗法。本专利技术涉及克服本领域的这些和其它限制。专利技术概述本专利技术的第一方面涉及包含治疗有效量的分离杀白细胞素E(LukE)蛋白或其多肽、分离杀白细胞素D(LukD)蛋白或其多肽，或其组合，和药学上可接受的载体的组合物。本专利技术的另一方面涉及在受试者中对金黄色葡萄球菌感染产生免疫的方法。这种方法涉及按在受试者中对金黄色葡萄球菌感染产生免疫有效的量施用本专利技术的组合物。本专利技术的另一方面涉及包含治疗有效量的选自由LukE抗体、LukD抗体或其组合组成的组的抗体和药学上可接受的载体的组合物。本专利技术的另一方面涉及预防受试者金黄色葡萄球菌感染和/或金黄色葡萄球菌相关病状的方法。这种方法涉及按预防受试者金黄色葡萄球菌感染和/或金黄色葡萄球菌相关病状有效的量施用包含选自由LukE抗体、LukD抗体或其组合组成的组的抗体的组合物。本专利技术的再一方面涉及治疗受试者金黄色葡萄球菌感染和/或金黄色葡萄球菌相关本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，包含治疗有效量的分离LukE蛋白或其多肽、分离LukD蛋白或其多肽，或其组合，和药学上可接受的载体。
【技术特征摘要】
2011.06.19 US 61/498,5961.一种组...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·J·托雷斯，F·阿朗佐，
申请(专利权)人：纽约大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。