In this paper, a new generation of PDT agents based on porphyrin lanthanide complexes with specific functional groups are provided. They can be specifically localized on specific tumors and their PDT processes can be monitored by NIR emission of erbium. In particular, a multimodal lanthanide porphyrin PDT agent (Er R3) is provided, which can bind Er R3 to integrin alpha v beta 3 homology in bladder cancer cells and pass through the porphyrin portion.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于膀胱癌成像和光动力治疗的多模态生物探针对相关申请的交叉引用本申请要求于2016年11月15日提交的美国专利申请号15/352,561和2016年10月5日提交的美国临时申请号62/404,222的权益，据此通过引用并入这两件申请的全部内容。
本专利技术涉及基于卟啉-镧系元素配合物的新一代光动力治疗剂，以及可通过铒的NIR发射监控的光动力治疗过程。特别是，本专利技术提供了能够杀伤膀胱肿瘤细胞的多模态镧系元素-卟啉光动力治疗剂。
技术介绍
光动力疗法(PDT)正在作为新型癌症治疗方式出现，以帮助患者延长寿命并改善其生活质量而不会引起长期副作用。由于目前的技术限制和缺乏实际进步，PDT仍然未能在社会中得到应有的普及，因为它仅提供于一些治疗中心中，并且在很少的临床试验中进行研究。最近，在三种PDT光增敏剂，例如氨基乙酰丙酸(ALA)，获得美国食品和药品管理局(FDA)批准后，随着对PDT作为局部癌症(即非转移性癌症)以及皮肤和口腔癌前病变的有价值的治疗选项的广泛认可，PDT的复兴已经开始。然而，传统的PDT仍具有若干限制和缺点：(i)它只能治疗光线能够到达的患病区域，...
【技术保护点】
1.用于癌细胞的光动力治疗和成像的组合物，所述组合物包含下述分子式所表示的铒卟啉基配合物、镱卟啉基配合物或钆卟啉基配合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.05 US 62/404,222;2016.11.15 US 15/352,5611.用于癌细胞的光动力治疗和成像的组合物，所述组合物包含下述分子式所表示的铒卟啉基配合物、镱卟啉基配合物或钆卟啉基配合物：其中Ln是Er、Yb或Gd；且Rn是具有选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽；或者，所述组合物包含由选自Gd1、Gd2、Gd3、Gd4和Gd5的分子式所表示的水溶性卟啉基钆配合物或其药学上可接受的盐：其中Rn是或Rn是具有选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4和SEQIDNO:5的氨基酸序列的多肽。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述铒卟啉基配合物与整联蛋白αvβ3同种型特异性肽缀合。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含铒卟啉基配合物且Rn是SEQIDNO:4。4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含铒卟啉基配合物且Rn是SEQIDNO:5。5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含铒卟啉基配合物且Rn是SEQIDNO:3。6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含下述分子式所表示的铒卟啉基配合物：其中Ln是Er，且Rn是具有SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述癌细胞包括膀胱癌细胞、宫颈癌细胞和肺癌。8.一种癌细胞的光动力治疗和成像的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用权利要求1所述的组合物，并用辐射源辐射所述有需要的受试者的癌细胞。9.根据权利要求8所述的方法，其中通过静脉内或通过注射将所述组合物施用于所述癌细胞的部位。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述辐射源是波长在卟啉的Q带中的光源。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述辐射源是波长超过550nm的光源。12.根据权利要求8所述的方法，其中所述辐射源是波长为860nm的光源。13.根据权利要求8所述的方法，其中使用荧光成像进行所述成像。14.根据权利要求8所述的方法，其中使用NIR成像进行所述成像。15.根据权利要求8所述的方法，其中使用MRI成像进行所述成像。16.根据权利要求8所述的方法，其中所述组合物包含所述钆卟啉基配合物，且Ln是Gd；或所述组合物包含选自Gd1、Gd2、Gd3、Gd4和Gd5的化合物。17.一种合成权利要求1所述的组合物的方法，其中Ln是Er或Yb，所述方法包括根据下述反应方案的步骤：其中：通过以下步骤合成所述化合物Por(THP-TMS)，所述步骤包括：在氩气氛下，将吡咯、五氟苯甲醛和4-[2-(三甲基硅烷基)乙炔基]苯甲醛6溶解于CH2Cl2中，以产生第一溶液；使所述第一溶液静置至少10分钟；向所述第一溶液中加入BF3.O(Et)2；在室温下将所述第一溶液搅拌至少1小时；向所述第一溶液中加入DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)；在室温下将所述第一溶液搅拌至少另外1小时；在真空下从所述第一溶液中除去溶剂，以产生第一混合物；使所述第一混合物通过硅胶柱(己烷-CH2Cl2)，在减压下浓缩，以产生5,10,15-三(五氟苯基)-20-[4-{2-(三甲基硅烷基)乙炔基}苯基卟啉]或Por(THP-TMS)；通过以下步骤合成所述化合物Ln-1，所述步骤包括：在约0℃将Ln[N(SiMe3)2]3·x[LiCl(THF)3]:HN(SiMe3)2溶解于THF中，以产生第二溶液；在至少30分钟的时间段内将n-BuLi缓慢加入所述第二溶液中；将所述第二溶液搅拌至少12小时；将所述第二溶液转移到具有悬浮于THF中的LnCl3的Schlenk烧瓶中，以产生第二混合物；将所述第二混合物搅拌至少24小时，直至所有固体LnCl3消失而产生Ln[N(SiMe3)2]3·x[Li(THF)3Cl](x＝3～5)，其中Ln＝Er或Ln＝Yb；通过以下步骤进一步合成所述化合物Yb-1，所述步骤包括：将Yb[N(SiMe3)2]3·x[Li(THF)3Cl](x＝3～5)转移至Schlenk烧瓶中；在真空下从Yb[N(SiMe3)2]3·x[Li(THF)3Cl](x＝3～5)中除去溶剂，以产生第一残余物；向所述第一残余物中加入CH2Cl2，用于沉淀LiCl，以产生第三混合物；将所述第三混合物离心，直至产生透明层；将所述透明层转移到另一个具有溶解于甲苯中的无水Por(THP-TMS)游离碱的Schlenk烧瓶中，以产生第三溶液；回流所述第三溶液，直至大部分所述游离碱与金属离子配位；向所述第三溶液中加入无水NaLOMe[LOMe-((环戊二烯基)三(二甲基亚磷酸酰氧基)-钴酸盐或阴离子三足配体)，以产生第四混合物；将所述第四混合物搅拌至少另外12小时；将所述第四混合物冷却至室温；在真空下从所述第四混合物中除去溶剂，以产生第二残余物；将所述第二残余物溶解于CHCl3中；用CHCl3/石油醚作为洗脱液在硅胶上过滤并层析所述溶解的第二残余物；进一步将层析产物溶解于CH2Cl2中；并过滤所述溶液以产生化合物Yb-1；通过以下步骤进一步合成所述化合物Er-1，所述步骤包括：与Yb-1的步骤相同，用Er[N(SiMe3)2]3·x[Li(THF)3Cl](x＝3～5)代替Yb[N(SiMe3)2]3·x[Li(THF)3Cl](x＝3～5)；通过以下步骤合成所述化合物Ln-2，其中Ln＝Yr，所述步骤包括：向Yb-1的CH2Cl2溶液中加入TBAF，以产生第五溶液；将所述第五溶液搅拌至少30分钟；通过TLC监控所述第五溶液的反应进程；所述反应完成后，使所述第五溶液通过短硅胶柱；从所述第五溶液中除去溶剂，以产生Yr-2；通过以下步骤进一步合成所述化合物Er-2，所述步骤包括：与Yb-2的步骤相同，用Er-1代替Yb-1；通过以下步骤合成所述化合物Ln-4，其中Ln＝Yr，所述步骤包括：在氮气下在干燥的烧瓶中混合Pd(PPh3)4、CuI、Yb-2以及4-碘苯甲酸，以产生第五混合物；向所述第五混合物中加入THF和Net3，并用氮气将所述第五混合物脱气；将所述第五混合物在至少40℃搅拌至少12小时；在减压下从所述第五混...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄嘉良，黄伟国，
申请(专利权)人：香港浸会大学，
类型：发明
国别省市：中国香港,81
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