本发明专利技术涉及对映‑贝壳杉烷型二萜化合物作为自然杀伤(natural killer,NK)细胞免疫增敏剂在制备预防和免疫治疗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术证实对映‑贝壳杉烷型二萜化合物Parvifoline AA通过靶向peroxiredoxins I and II(Prxs‑I/II)增加肝癌细胞NKG2D配体表达，从而促进NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。本发明专利技术所述的化合物药理活性强，作用机制明晰，安全低毒，稳定性好，可作为新型药物，也可以作为研究NKG2D配体表达调控相关信号通路的工具。
Application of enantioselective-cetacosane diterpenoids Parvifoline AA in pharmaceuticals
The present invention relates to the application of enantioselective shell cetane diterpenoids as natural killer (NK) cell immunosensitizer in the preparation of cancer prevention and immunotherapy drugs. The present invention confirms that the enantiomer Parvifoline AA can increase the expression of NKG2D ligand in hepatocellular carcinoma cells by targeting peroxiredoxins I and II (Prxs I/II), thereby promoting the recognition and killing of tumor cells by NK cells. The compound has strong pharmacological activity, clear action mechanism, safety, low toxicity and good stability, and can be used as a new drug, as well as a tool for studying NKG2D ligand expression and regulation related signaling pathways.
【技术实现步骤摘要】
对映-贝壳杉烷型二萜类化合物ParvifolineAA在制药中的应用
本专利技术属于药物领域，具体地涉及对映贝壳杉烷二萜化合物在生物技术和医药领域中的应用，更具体地，涉及对映-贝壳杉烷型二萜类化合物用作为肿瘤细胞免疫增敏剂，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，，目前临床治疗主要有三大手段：手术治疗、放射治疗和化学治疗。然而手术治疗对于容易发生转移的肿瘤治疗效果非常有限，而化疗药物和放射性治疗由于强毒副作用，在杀伤癌细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，导致治疗效果和患者的生命质量均受到影响。肿瘤免疫治疗是一种通过激活或调动机体自身的免疫系统，对肿瘤细胞进行识别和杀伤的治疗过程，是近年来被认为最有可能治愈肿瘤的治疗手段。自然杀伤(Naturalkiller，NK)细胞作为天然免疫系统中主要的效应性淋巴细胞，在控制肿瘤的发生、发展以及转移过程中发挥重要的监控作用，是抗肿瘤免疫的第一道防线。NK细胞的活化主要受细胞膜表面抑制性受体和活化受体之间平衡的调控，其中NKG2D(Natural-killergroup2，memberD)是近年来研究较为深入的一个活化性受体，靶细胞上的NKG2D配体被认为是细胞应激状态的指示器，NKG2D配体表达的下调或缺失通常与肿瘤的免疫逃逸相关。因此，上调肿瘤细胞膜表面NKG2D配体的表达，增加NK细胞对肿瘤细胞的识别敏感性，是基于NK细胞肿瘤免疫治疗的有效策略之一。天然产物是来源于自然界动、植物以及微生物的代谢或发酵产物，由于结构的多样性和新颖性，是研究、开发抗肿瘤药物的重要资源库。对映-贝壳杉烷型二萜化合物主要来源于唇形科香茶菜属植物，这类植物通常作为中草药在民间被用于预防和治疗炎症、胃肠道感染以及癌症等疾病。以往的研究表明对映-贝壳杉烷二萜类化合物(如腺花素，毛萼乙素，冬凌草甲素等)在肿瘤和炎症等疾病的防治中具有广阔的应用前景。迄今为止，对映贝壳杉烷二萜化合物作为NK细胞免疫增敏剂，以及对映贝壳杉烷二萜化合物在制备预防和治疗肿瘤免疫调节药物的应用尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供对映-贝壳杉烷二萜化合物作为NK细胞免疫增敏剂，以及在制备预防和治疗肝癌免疫调节药物中的应用。为实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了下述技术方案：对映-贝壳杉烷型二萜化合物ParvifolineAA在制备预防和免疫治疗肝癌肿瘤药物中的应用。对映-贝壳杉烷型二萜化合物ParvifolineAA在制备肿瘤细胞免疫增敏剂中的应用。如所述的应用，其中所述的肿瘤为头颈部肿瘤、呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、骨骼系统肿瘤、妇科肿瘤、血液系统肿瘤、其他类型肿瘤。如所述的应用，其中所述的头颈部肿瘤为甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌、听神经瘤、垂体瘤、口腔癌、颅咽管瘤、丘脑和脑干肿瘤、血管源性肿瘤或颅内转移瘤；所述的呼吸系统肿瘤为肺癌；所述的消化系统肿瘤为肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌或胰腺癌；所述的泌尿系统肿瘤为肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌；所述的骨骼系统肿瘤为骨癌；所述的妇科肿瘤为乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌；所述的血液系统肿瘤为白血病、恶性淋巴瘤或多发性骨髓瘤；其他类型肿瘤为恶性黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌。如所述的应用，其中所述化合物ParvifolineAA通过增加NKG2D配体表达的调控，进而促进NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤作用。如所述的应用，其中所述化合物ParvifolineAA通过诱导活性氧的生成，以实现肿瘤细胞NKG2D配体表达的调控。如所述的应用，其中所述化合物ParvifolineAA通过靶向peroxiredoxinsIandII，以实现肿瘤细胞NKG2D配体表达的调控。如所述的应用，其中所述化合物ParvifolineAA通过上调肝癌细胞膜表面的NKG2D配体，以实现NK细胞对肝癌细胞的识别敏感性。如所述的应用，其中所述化合物ParvifolineAA通过上调肝癌细胞膜表面的NKG2D配体，以实现NK细胞对肝癌细胞的杀伤敏感性。与现有技术相比，本专利技术具备如下优益性：本专利技术对映-贝壳杉烷二萜化合物可作为NK细胞免疫增敏剂制备预防和免疫治疗肿瘤药物。本专利技术首次证明化合物ParvifolineAA能显著上调肝癌细胞SMMC-7721、HepG2、Huh7膜表面ULBP1、ULBP3和MICA/B的转录和表达，并呈现剂量依赖性。对正常人肝细胞L-02的NKG2D配体表达没有影响。ParvifolineAA通过促进细胞内ROS的生成上调ULBP1，ULBP3和MICA/B的转录和表达。蛋白质谱结果表明，ParvifolineAA是通过与Prxs-I/II的Cys173/172位点结合，从而抑制Prxs-I/II的活性，最终导致ROS水平的上升。NKG2D配体表达的上调，可显著促进NK细胞在体内/外对肝癌细胞的识别和杀伤。以上数据表明ParvifolineAA药理作用强，药理机制明晰，具有较高的安全性，有很好的药用价值，是一个极具开发应用前景的治疗肝癌的免疫增敏药物。本专利技术的对映-贝壳杉烷二萜化合物可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有不同，对成人来说，每天1-1000mg比较合适。经口服给药时，首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药；非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。附图说明图1显示ParvifolineAA的化学结构；图2中的A显示ParvifolineAA对于肝癌细胞SMMC-7721的NKG2D配体表达的影响。以20μM的ParvifolineAA处理细胞24小时，流式检测细胞膜表面各NKG2D配体(ULBP1、ULBP2、ULBP3和MICA/B)的表达；图2中的B显示ParvifolineAA对于肝癌细胞HepG2的NKG2D配体表达的影响。以20μM的ParvifolineAA处理细胞24小时，流式检测细胞膜表面各NKG2D配体(ULBP1、ULBP2、ULBP3和MICA/B)的表达；图2中的C显示ParvifolineAA对于肝癌细胞Huh7的NKG2D配体表达的影响。以20μM的ParvifolineAA处理细胞24小时，流式检测细胞膜表面各NKG2D配体(ULBP1、ULBP2、ULBP3和MICA/B)的表达；图2中的D显示ParvifolineAA对于正常人肝细胞L-02的NKG2D配体表达的影响。以20μM的ParvifolineAA处理细胞24小时，流式检测细胞膜表面各NKG2D配体(ULBP1、ULBP2、ULBP3和MICA/B)的表达；图3显示ParvifolineAA对肝癌细胞SMMC-7721的NKG2D配体转录的影响。以不同浓度的ParvifolineAA处理SMMC-7721细胞24小时，荧光定量RT-PCR检测各NKG2D配体(ULBP1、ULBP2、ULBP3和MICA/B)的转录水平；图4中的A显示SMMC-7721细胞经ParvifolineAA处理后，刺激NK细胞的活化程度。SMMC-7721细胞经2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.对映‑贝壳杉烷型二萜化合物Parvifoline AA在制备预防和免疫治疗肝癌肿瘤药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.对映-贝壳杉烷型二萜化合物ParvifolineAA在制备预防和免疫治疗肝癌肿瘤药物中的应用。2.对映-贝壳杉烷型二萜化合物ParvifolineAA在制备肿瘤细胞免疫增敏剂中的应用。3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的肿瘤为头颈部肿瘤、呼吸系统肿瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、骨骼系统肿瘤、妇科肿瘤、血液系统肿瘤、其他类型肿瘤。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的头颈部肿瘤为甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌、听神经瘤、垂体瘤、口腔癌、颅咽管瘤、丘脑和脑干肿瘤、血管源性肿瘤或颅内转移瘤；所述的呼吸系统肿瘤为肺癌；所述的消化系统肿瘤为肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌或胰腺癌；所述的泌尿系统肿瘤为肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌；所述的骨骼系统肿瘤为骨癌；所述的妇科肿瘤为乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌；所述的血液系统肿瘤为白血病、恶性淋巴瘤或多发性骨髓瘤；其他类型肿瘤为...
【专利技术属性】
技术研发人员：李艳，普诺﹒白玛丹增，朱惠芳，王彬，孔令梅，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南,53
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