吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法技术

公开了调节或抑制吲哚胺2,3‑双加氧酶(IDO)的酶活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物和利用本发明专利技术的化合物治疗增殖性病症如癌症、病毒感染和/或炎性病症的方法。

INHIBITORS OF INDOLIDAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND THEIR USE METHODS

Compounds that regulate or inhibit the activity of indoleamine 2,3_dioxygenase (IDO) are disclosed, pharmaceutical compositions containing the compounds and methods for treating proliferative diseases such as cancer, viral infection and/or inflammatory diseases using the compounds of the present invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月26日提交的美国申请第62/380,088号的权益，其整体通过引用并入本文。专利
本专利技术一般涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的酶活性的化合物，含有所述化合物的药物组合物和利用本专利技术的化合物治疗增殖性病症如癌症、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。专利技术背景吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO；还称为IDO1)为在免疫调节中起作用的IFN-γ靶基因。IDO为氧化还原酶并且为在色氨酸至N-甲酰基-犬尿氨酸的转化中催化第一且限速的步骤的两种酶中的一种。其以在若干细胞群体(包括免疫细胞、内皮细胞及纤维母细胞)中发现的41kD单体形式存在。IDO在物种之间相对非常保守，小鼠与人类在氨基酸水平下共享63%序列一致性。来自其晶体结构及定点诱变的数据显示底物结合及底物与铁结合的双加氧酶之间的关系为活性所必需。已经鉴定出与IDO共享44%氨基酸序列同源性的IDO类似物(IDO2)，但其功能与IDO在很大程度上不同。(参见例如Serafini,P.等人,Semin.CancerBiol.,16(1):53-65(2006年2月)和Ball,H.J.等人,Gene,396(1):203-213(2007年7月1日))。IDO在免疫调节中发挥主要作用，且其免疫抑制功能以若干方式显示。重要地，IDO在T细胞水平调节免疫力，且在IDO与细胞因子产生之间存在关系。此外，肿瘤通过上调IDO频繁地操控免疫功能。因此，调节IDO可对多种疾病、病症和病况具有治疗作用。在IDO与癌症之间存在病理生理学联系。免疫自稳的破坏与肿瘤生长及进展密切相关，且在肿瘤微环境中产生IDO似乎帮助肿瘤生长及转移。此外，IDO活性水平增加与多种不同肿瘤相关(Brandacher,G.等人,Clin.CancerRes.,12(4):1144-1151(2006年2月15日))。治疗癌症通常需要手术切除，随后进行化学疗法及放射疗法。由于肿瘤细胞通过使原发性肿瘤生长再生并且通常更重要地通过播种远端转移来基本上逃脱的能力，标准治疗方案显示出高可变程度的长期成功。治疗癌症及癌症相关疾病、病症和病况的最近进展包括使用将免疫疗法与更传统的化学疗法及放射疗法合并的组合疗法。在大多数情形下，与传统化学疗法相比，免疫疗法与较少毒性相关，因为其利用患者自身的免疫系统来鉴定及消除肿瘤细胞。除癌症以外，在其他病况中，IDO还已经牵涉免疫抑制、慢性感染及自身免疫疾病或病症(例如类风湿性关节炎)。因此，通过抑制IDO活性来遏制色氨酸降解具有极大治疗价值。此外，当T细胞被妊娠、恶性疾病或病毒(例如HIV)遏制时，IDO的抑制剂可用于增强T细胞活化。尽管其作用未被很好地定义，IDO抑制剂还可应用于治疗患有神经或神经精神疾病或病症(例如抑郁)的患者。已经研发IDO的小分子抑制剂以治疗或预防IDO相关疾病。举例而言，IDO抑制剂1-甲基-DL-色氨酸；对-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸；对-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸；及6-硝基-L-色氨酸已经用于通过改变色氨酸及色氨酸代谢物的局部细胞外浓度来调节T细胞介导的免疫力(WO99/29310)。具有IDO抑制活性的化合物进一步报导于PCT公开第WO2004/094409号中。鉴于吲哚胺2,3-双加氧酶在大量不同疾病、病症和病况中发挥的作用及目前IDO抑制剂的限制(例如功效)，需要新的IDO调节剂及与其相关的组合物及方法。专利技术概述本专利技术涉及式I或式II的化合物：其中X为CH或N；T为CH或N；V为键或O；n为0、1、2、3或4；Y为CH或N；W为CH、C(C1-C6烷基)或N；L为任选被1、2或3个取代基取代的C1-C6亚烷基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基和-C1-C6亚烷基OC1-C6烷基；Z为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)；A为三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基或咪唑基；Z’为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)；R1为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R1A为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；和R2为任选被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基和任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；或R2为任选被1、2或3个取代基取代的C3-C10环烷基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；或R2为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基；或R2为任选被1、2或3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基。在本专利技术范围内的还有式I和式II的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂化物。本专利技术还涉及包含一种或多种式I和/或式II的化合物的药物组合物。本专利技术还涉及使用一种或多种式I和/或式II的化合物治疗癌症的方法。专利技术详述本专利技术的化合物本专利技术涉及式I和式II的化合物：。根据本公开，X为CH或N。在一些方面中，X为CH。在其他方面中，X为N。根据本公开，T为CH或N。在一些方面中，T为CH。在其他方面中，T为N。在一些实施方案中，X为CH和T为CH。在其他实施方案中，X为N和T为CH。在其他实施方案中，X为CH和T为N。在其他实施方案中，X为N和T为N。根据本公开，V为键或-O-。在优选的方面中，V为键。在其他方面中，V为-O-。根据本公开，Y为CH或N。在一些方面中，Y为CH。在其他方面中，Y为N。在可替换的实施方案中，Y为-C(C1-C6烷基)，例如-C(CH3)-或C(CH2CH3)。根据本公开，W为CH、-C(C1-C6烷基)-或N。在一些方面中，W为CH。在其他方面中，W为-C(C1-C6烷基)-，例如，-C(CH3)-、-C(CH2CH3)-、-C(异丙基)或-C(丁基)-。在其他方面中，W为N。在一些方面中，W为CH或-C(C1-C6烷基)-。在其他方面中，W为CH或N。在又其他方面中，W为N或-C(C1-C6烷基)-。在一些方面中，Y为CH和W为CH。在其他方面中，Y为CH和W为N。在其他方面中，Y为N和W为CH。在再其他方面中，Y为N和W为N。在一些方面中，Y为CH和W为C(C1-C6烷基)。在其他方面中，Y为N和W为C(C1-C6烷基)。根据本公开，n为0、1、2、3或4。在优选的方面中，n为2。在其他方面中，n为0。在其他方面中，n为1。在又其他方面中，n为3。在再其他方面中，n为4。在一些方面中，n为0-2或1-2。在又其他方面中，n为1-3。根据本公开，L为未取代的C1-C6亚烷基，例如，未取代的C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基。在其他方面中，L为被1、2或3个取代基，优选1或2个取代基取代的C1-C6亚烷基，例如，C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基，所述取代基独立地选自C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)和-C1-C6亚烷基OC1-C6烷基。在优选的方面中，L本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I或式II的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.26 US 62/3800881.式I或式II的化合物：其中X为CH或N；T为CH或N；V为键或O；Y为CH或N；W为-CH-、-C(C1-C6烷基)-或N；n为0、1、2、3或4；L为任选被1、2或3个取代基取代的C1-C6亚烷基，所述取代基独立地为C1-C6烷基或-C1-C6亚烷基OC1-C6烷基；Z为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)；A为三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基或咪唑基；Z’为键、-NH-或-N(C1-C6烷基)；R1为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R1A为H、卤素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；R2为任选被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地为卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；任选被1、2或3个取代基取代的C3-C10环烷基，所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；C1-C6亚烷基-O-C1-C6烷基；或任选被1、2或3个取代基取代的杂芳基，所述取代基独立地为卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基；或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物。2.权利要求1的化合物，其为式I的化合物。3.权利要求1的化合物，其为式II的化合物。4.前述权利要求中任一项的化合物，其中n为2。5.前述权利要求中任一项的化合物，其中V为键。6.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为-CH-和W为-CH-。7.前述权利要求中任一项的化合物，其中L为被一个C1-C6烷基取代的C1亚烷基。8.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为键。9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z为-NH-或-N(C1-C6烷基)。10.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z'为键。11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中Z'为-NH-或-N(C1-C6烷基)。12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为H、F或-CF3。13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1A为H。14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2为任选被1、2或3个取代基取代的芳基，所述取代基独立地为卤素、-CN、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基或任选被C1-C6烷基取代的杂芳基。15.权利要求1的化合物，其为4-((1s,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉；2-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑；6-氟-4-((1s,4s)-4-((R)-1-(5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；2-(4-氯苯基)-5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑；2-(4-氯苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑；4-(5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；N-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；3-(4-氰基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-1-((1r,4r)-4-苯基环己基)脲；6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)-6-氟喹啉；6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(4-异丙氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；6-氟-4-((1S,4s)-4-((R)-1-(5-对甲苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基)环己基)喹诺酮；2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑；2-(3-氯-4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑；2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-异丙氧基苯基)-1,3,4-噁二唑；2-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑；5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；N-(4-氟苯基)-5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺；5-((R)-1-((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-N-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-胺；5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；5-(4-氯苯基)-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺；N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；5-环己基-N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张礼萍，EC彻尔尼，JA巴洛，朱潇，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US