一种（3R,9R）-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性活性化合物（3R,9R）‑3‑羟基‑7‑氧代‑9‑甲基癸内酯及其制备方法，属于化学医药中间体领域。本发明专利技术从手性原料(R)‑环氧氯丙烷开始，制备过程需要经过格氏反应、HWE反应以及大环内酯化反应等。本发明专利技术实现了化合物（3R,9R）‑3‑羟基‑7‑氧代‑9‑甲基癸内酯的合成方法，具有原料廉价易得，制备方法新颖的优点。

A (3R, 9R) -3-hydroxy-7-oxo-9-methyl decanolide and its preparation method

The invention discloses a chiral active compound (3R, 9R) 3 hydroxy 7 oxo 9 methyl decanolide and a preparation method thereof, belonging to the field of chemical and pharmaceutical intermediates. The invention starts with chiral raw material (R) epichlorohydrin, and the preparation process needs Grignard reaction, HWE reaction and macrolide esterification reaction. The invention realizes the synthesis method of compound (3R, 9R) 3 hydroxyl 7 oxo 9 methyl decanolide, which has the advantages of cheap raw materials and novel preparation method.

【技术实现步骤摘要】
一种(3R,9R)-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯及其制备方法
本专利技术属于化学医药中间体领域，特别涉及一种具有生物活性的天然产物(3R,9R)-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯及其制备方法。
技术介绍
人类尽管一直处在不停地接触各种致病性疾病微生物的过程中，但是成功地通过自身一系列复杂的免疫防御机制进行自我保护。这种先天的免疫功能是抵御疾病的重要第一道防线，也影响着人类机体对致病微生物的适应性。吞噬细胞,如巨噬细胞和中性粒细胞，在先天免疫中发挥关键作用，是因为它们有识别、吸收，并且通过氧化和非氧化机制破坏许多病原体的能力。巨噬细胞在免疫系统中占有独特的位置，它们不仅可以启动先天免疫应答，而且也可以作为效应细胞来帮助解决这些问题反应，如炎症、血管生成等。在过去的几十年中，一些生物活性多糖以及多糖-蛋白复合物从蘑菇，酵母，藻类，地衣和植物中分离出来，这些化合物已经被证明，无论在体内和体外均对免疫系统有积极的作用，并被临床治疗。青霉是一种以蛹为主要寄生物的昆虫源真菌。秋天虫生菌丝生长在蛹的肠内，从蛹的肠内获得营养第二年夏天，真菌的果肉就会从身体上突出来，因此它们传统上被称为冬虫夏草，用于民间医药和保健食品是一种流行于中国、韩国和日本。冬虫夏草能促进和增强人体免疫力造血的功能，据报道，通过环磷酰胺抑制免疫功能的小鼠，在拟青霉属真菌作用下可以在不同程度上提高它的免疫力，到目前为止，从淡紫拟青霉中提取了大量的生物活性成分。福建师范大学的郑永标研究小组从拟青霉中分离出来一个新的十元环癸内酯类化合物(3R,9R)-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯，该化合物有两个手性羟基和一个环内羰基结构，有一定的抗肿瘤活性，对前列腺癌细胞22RV1和DU-145的抑制率分别为32.5％和40.6％。本专利技术主要借助于Horner–Wadsworth–Emmons(HWE)反应和大环内酯化反应构筑十元坏结构，从商业购买的原料R-环氧氯丙烷开始。
技术实现思路
本专利技术公开了一种活性化合物(3R,9R)-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯的制备方法，具体方案如下：(3R,9R)-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯其结构如下：一种(3R,9R)-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯(1)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(a)无水无氧条件下，将R-环氧氯丙烷和催化剂混合在溶剂中，零下30℃，加入乙烯溴化镁，反应搅拌，经过后处理蒸馏浓缩得到油状物(R)-1-氯-4-戊烯-2-醇(2)；(b)将上述制备的(R)-1-氯-4-戊烯-2-醇溶于溶剂，加入亲核试剂，回流5小时，将反应液降至室温，浓缩去除溶剂，经过后处理蒸馏浓缩所得油状物为(R)-3-羟基-5-己烯腈(3)；(c)将上述(b)中制备的原料(R)-3-羟基-5-己烯腈在浓硫酸的无水甲醇中发生醇解反应，随后加入碱调节至中性，浓缩去除甲醇，经过后处理得到(R)-3-羟基-5-己烯酸甲酯(4)；(d)将上述(c)制备的(R)-3-羟基-5-己烯酸甲酯和碱溶于溶剂中，慢慢滴加反应硅烷，室温下反应，经过后处理得到(R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-5-己烯酸甲酯(5)；(e)将上述(d)中制备的(R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-5-己烯酸甲酯在溶剂中，通入氧化剂，反应大约1小时以后，反应溶液变为蓝色，停止反应，分批加入还原剂，室温下继续搅拌，经过后处理得到(R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-5-氧代戊酸甲酯(6)；(f)将上述(e)中制备的(R)-3-羟基丁酸甲酯和碱溶于的溶剂中，慢慢加入反应硅烷，室温下反应，经过后处理得到(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯(7)；(g)将原料甲基磷酸二甲酯溶于溶剂，氮气下，零下30度滴加强碱，反应1小时，滴加上述(f)中制备的(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，该温度下保持3小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，经过后处理得到化合物[(R)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-氧代戊基]磷酸二甲酯(8)；(h)将上述(g)中所制备的[(R)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-氧代戊基]磷酸二甲酯，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和氯化锂混合于溶剂中，加入上述(e)中所制备的(R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-5-氧代戊酸甲酯，反应1小时，加入饱和氯化铵溶液，经过后处理得到化合物(3R,5E,9R)-9-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5-癸烯酸甲酯(9)。(i)将上述(h)中所制备的(3R,5E,9R)-9-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5-癸烯酸甲酯混合于溶剂中，加入催化剂，在氢气反应中2小时，过滤除去催化剂，经过后处理得到化合物(3R,9R)-9-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5-癸酸甲酯(10)；(j)将上述(i)中所制备的(3R,9R)-9-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5-癸酸甲酯混和在溶剂中，加入酸，室温下反应2小时，经过后处理得到化合物(3R,9R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-9-羟基-7-氧代-5-癸酸甲酯(11)；(k)将上述(j)中所制备的(3R,9R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-9-羟基7-氧代-5-癸酸甲酯混合于混合溶液中，加入碱，室温下反应12小时，经过后处理得到化合物(3R,9R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-9-羟基-7-氧代-5-癸酸(12)；(l)氮气下，将酯化试剂和4-二甲氨基吡啶混合在溶剂中，将上述(k)中所制备的(3R,9R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-9-羟基7-氧代-5-癸酸慢慢滴加到反应瓶中，室温下反应12小时，经过后处理得到化合物(3R,9R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-9-甲基癸内酯(13)；(m)将上述(l)中所制备的(3R,9R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-9-甲基癸内酯混合于溶剂中，加入硅烷去保护剂，反应3小时，过后处理得到化合物(3R,9R)-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯(1)。所述步骤(a)中催化剂为碘化亚铜，所述步骤(a)中溶剂为无水四氢呋喃；所述步骤(b)中亲核试剂为氰化钠，所述步骤(b)中溶剂为无水甲醇。所述步骤(c)中碱为氢氧化钠溶液；所述步骤(d)中反应硅烷为叔丁基二苯基氯硅烷，所述步骤(d)中碱为咪唑，所述步骤(d)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。所述步骤(e)中溶剂为无水二氯甲烷，所述步骤(e)中氧化剂为臭氧，所述步骤(e)中还原剂为三苯基膦；所述步骤(f)中反应硅烷为叔丁基二苯基氯硅烷，所述步骤(f)中碱为咪唑，所述步骤(f)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。所述步骤(g)中溶剂为四氢呋喃，所述步骤(g)中强碱为正丁基锂；所述步骤(h)中溶剂为无水乙腈；所述步骤(i)中反应溶剂为乙酸乙酯，所述步骤(i)中催化剂为钯碳。所述步骤(j)中酸为稀盐酸，所述步骤(j)中反应溶剂为甲醇。所述步骤(k)中碱为氢氧化锂，所述步骤(k)中混合溶剂为甲醇，四氢呋喃和水的混合液，所述甲醇，四氢呋喃和水的体积比为2:1:1。所述步骤(l)中酯化试剂为2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(MNBA)，所述步骤(l)中溶剂为无水二氯甲烷。所述步骤(m)中硅烷去保护试剂为四丁基氟化铵，所述步骤(m)中反应溶剂为四本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.（3R, 9R）‑3‑羟基‑7‑氧代‑9‑甲基癸内酯，其特征在于，其结构如下：

【技术特征摘要】
1.（3R,9R）-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯，其特征在于，其结构如下：。2.一种权利要求1所述的（3R,9R）-3-羟基-7-氧代-9-甲基癸内酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（a）无水无氧条件下，将R-环氧氯丙烷和催化剂混合在溶剂中，零下30℃，加入乙烯溴化镁，反应搅拌，经过后处理蒸馏浓缩得到油状物(R)-1-氯-4-戊烯-2-醇；（b）将上述制备的(R)-1-氯-4-戊烯-2-醇溶于溶剂，加入亲核试剂，回流5小时，将反应液降至室温，浓缩去除溶剂，经过后处理蒸馏浓缩所得油状物为(R)-3-羟基-5-己烯腈；（c）将上述（b）中制备的原料(R)-3-羟基-5-己烯腈在浓硫酸的无水甲醇中发生醇解反应，随后加入碱调节至中性，浓缩去除甲醇，经过后处理得到(R)-3-羟基-5-己烯酸甲酯；（d）将上述（c）制备的(R)-3-羟基-5-己烯酸甲酯和碱溶于溶剂中，慢慢滴加反应硅烷，室温下反应，经过后处理得到(R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-5-己烯酸甲酯；（e）将上述（d）中制备的(R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-5-己烯酸甲酯在溶剂中，通入氧化剂，反应大约1小时以后，反应溶液变为蓝色，停止反应，分批加入还原剂，室温下继续搅拌，经过后处理得到(R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-5-氧代戊酸甲酯；（f）将上述（e）中制备的(R)-3-羟基丁酸甲酯和碱溶于的溶剂中，慢慢加入反应硅烷，室温下反应，经过后处理得到(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯；（g）将原料甲基磷酸二甲酯溶于溶剂，氮气下，零下30度滴加强碱，反应1小时，滴加上述（f）中制备的(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸甲酯，该温度下保持3小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭，经过后处理得到化合物[(R)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-氧代戊基]磷酸二甲酯；（h）将上述（g）中所制备的[(R)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-氧代戊基]磷酸二甲酯，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和氯化锂混合于溶剂中，加入上述（e）中所制备的(R)-3-叔丁基二苯基硅氧基-5-氧代戊酸甲酯，反应1小时，加入饱和氯化铵溶液，经过后处理得到化合物（3R,5E,9R）-9-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5-癸烯酸甲酯。（i）将上述（h）中所制备的（3R,5E,9R）-9-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5-癸烯酸甲酯混合于溶剂中，加入催化剂，在氢气反应中2小时，过滤除去催化剂，经过后处理得到化合物（3R,9R）-9-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5-癸酸甲酯；（j）将上述（i）中所制备的（3R,9R）-9-叔丁基二甲基硅氧基-3-叔丁基二苯基硅氧基-7-氧代-5-癸酸甲酯混和在溶剂中，加入酸，室温下反应2小时，经过后处理得到化合物（3R,9R）-3-叔丁基二苯基硅氧基-9-羟基-7-氧代-5-癸酸甲酯；（k）将上述（j）中所制备的（3R,9R）-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨震，叶青青，张梦帆，张榴，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33