免疫调节剂化合物制造技术

提供的化合物可用作免疫调节剂。该化合物具有下式(II)：包括其立体异构体和药学上可接受的盐，其中R

Immunomodulator compounds

The compounds provided can be used as immunomodulators. The compound has the following formula (II): including its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, of which R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节剂化合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年12月29日提交的系列号为62/440,100的美国临时专利申请和2016年6月27日提交的系列号为62/355,119的美国临时专利申请的优先权，它们的全部内容通过引用整体结合到本文中。对专利技术权利的声明联邦政府资助的研究和开发不适用参考“序列表”、表格或计算机程序列表附录在光盘上提交不适用专利技术背景程序性细胞死亡-1(PD-1)是CD28超家族的成员，其在与其两个配体PD-L1或PD-L2相互作用时递送负信号。PD-1及其配体广泛表达，并在T细胞活化和耐受中发挥广泛的免疫调节作用。PD-1及其配体参与减弱感染性免疫和肿瘤免疫，并促进慢性感染和肿瘤进展。PD-1途径的调节在各种人类疾病中具有治疗潜力(Hyun-TakJin等，微生物学和免疫学的当前主题.(2011)；350:17-37)。阻断PD-1途径已成为癌症治疗中有吸引力的靶标。阻断程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)免疫检查点途径的治疗性抗体阻止T细胞下调并促进针对癌症的免疫应答。几种PD-1途径抑制剂在临床试验的各个阶段显示出强大的活性(RDHarvey，临床药理学和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(II)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.27 US 62/355,119;2016.12.29 US 62/440,1001.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1选自卤素、C5-8环烷基、C6-10芳基或噻吩基，其中所述C6-10芳基和噻吩基任选地被1-5个Rx取代基取代；每个Rx独立地选自卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5或-S(O)2NRaRb，其中每个X1为C1-4亚烷基；每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时可以与所述氮原子结合形成具有0-2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，其中所述五元或六元环任选地被氧代；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基，C2-8炔基或C1-8卤代烷基；任选地，当两个Rx取代基在相邻原子上时，它们结合形成稠合的五元、六元或七元碳环或杂环，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氧、C1-8卤代烷基和C1-8烷基；每个R2a、R2b和R2c独立地选自H、卤素、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5、-S(O)2NReRf、C6-10芳基或C5-10杂芳基，其中每个X2为C1-4亚烷基；每个Re和Rf独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，并任选地被氧代；每个Rd独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基或C1-8卤代烷基；R3选自-NRgRh或C4-12杂环基，其中所述C4-12杂环基任选地被1至6个Ry取代；每个Ry独立地选自卤素、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6烷基-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、-NRj-C1-6烷基-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-6烷基-ORj、-O-C1-6烷基-NRjRk、-O-C1-6烷基-CO2Rj、-O-C1-6烷基-CONRjRk、-C1-6烷基-ORj、-C1-6烷基-NRjRk、-C1-6烷基-CO2Rj、-C1-6烷基-CONRjRk或SF5，其中所述Ry的C1-6烷基部分进一步任选地被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代，其中每个Rj和Rk独立地选自氢、任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代的C1-8烷基，和任选地被1至2个选自OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代的C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时，Rj和Rk可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，且任选地被氧代；每个Ri独立地选自-OH、C1-8烷基、C2-8烯基或C1-8卤代烷基，其各自可任选地被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代；Rg选自H、C1-8卤代烷基或C1-8烷基；Rh选自-C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷基-COOH、C1-8烷基-OH、C1-8烷基-CONH2、C1-8烷基-SO2NH2、C1-8烷基-PO3H2、C1-8烷基-CONOH、C1-8烷基-NRh1Rh2、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-8烷基-OH、-C(O)-C1-8烷基-COOH、C3-10环烷基、-C3-10环烷基-COOH、-C3-10环烷基-OH、C4-8杂环基、-C4-8杂环基-COOH、-C4-8杂环基-OH、-C1-8烷基-C4-8杂环基、-C1-8烷基-C3-10环烷基、C5-10杂芳基、-C1-8烷基-C5-10杂芳基、C10碳环基、-C1-8烷基-C6-10芳基、-C1-8烷基-(C＝O)-C6-10芳基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8烯基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8烷基、-C1-8烷基-NH(C＝O)-C1-8炔基、-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-COOH、和-C1-8烷基-(C＝O)-NH-C1-8烷基-OH，任选地被CO2H取代；或Rh与其所连接的N结合，是包含1-3个天然氨基酸和0-2个非天然氨基酸的单肽、二肽或三肽，其中非天然氨基酸具有选自C2-4羟烷基、C1-3烷基-胍基或C1-4烷基-杂芳基的α碳取代基，每种天然或非天然氨基酸的所述α碳任选进一步被甲基取代，和所述单肽，二肽或三肽的末端部分选自C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基或PO3H2，其中Rh1和Rh2各自独立地选自H、C1-6烷基或C1-4羟烷基；Rh的所述C1-8烷基部分任选地进一步被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8烷基、PO3H2和任选地被1至2个C1-3烷基取代基取代的C5-6杂芳基，Rh的所述C10碳环基、C5-10杂芳基和C6-10芳基部分任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-CONOH、C1-4烷基-PO3H2、C1-4烷基-COOH和苯基，和Rh的所述C4-8杂环基和C3-10环烷基部分任选地被1-4个Rw取代基取代；每个Rw取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-COOH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-CONOH、C1-4烷基-PO3H、OH、COO-C1-8烷基、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2和氧代；R4选自O-C1-8烷基、O-C1-8卤代烷基、O-C1-8烷基-Rz、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-O-C1-4烷基-C6-10-芳基或-O-C1-4烷基-C5-10杂芳基，其中所述C6-10芳基和C5-10杂芳基任选地被1-5个Rz取代；每个Rz独立地选自卤素、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2RnRp、-S(O)2NRnRp或3至7元碳环或4至7元杂环，其中所述3至7元碳环或4至7元杂环任选地被1至5个Rt取代，其中每个Rt独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5和-S(O)2NRnRp；其中每个X3是C1-4亚烷基；每个Rn和Rp独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环并任选地被氧代；每个Rm独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基或C1-8卤代烷基；任选地，当两个Rz取代基在相邻原子上时，它们结合形成稠合的五元或六元碳环或杂环，任选地被氧代；n为0、1、2或3；每个R5独立地选自卤素、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRRc(O)Rs、-NRRc(O)2Rq、-NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X4-ORr、-O-X4-NRrRs、-O-X4-CO2Rr、-O-X4-CONRrRs、-X4-ORr、-X4-NRrRs、-X4-CO2Rr、-X4-CONRrRs、-SF5或-S(O)2NRrRs，其中每个X4为C1-4亚烷基；每个Rr和Rs独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，并任选地被氧代；每个Rq独立地选自C1-8烷基或C1-8卤代烷基；R6a选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；每个R6b独立地选自F、C1-4烷基、O-Ru、C1-4卤代烷基、NRuRv，其中每个Ru和Rv独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，并任选地被氧代；和m为0、1、2、3或4。2.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐；其中：R1选自C6-10芳基或噻吩基，其中所述C6-10芳基和噻吩基任选地被1-5个Rx取代基取代；每个Rx独立地选自卤素、-CN、-Rc、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Rc、-NRa-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-O-X1-ORa、-O-X1-CO2Ra、-O-X1-CONRaRb、-X1-ORa、-X1-NRaRb、-X1-CO2Ra、-X1-CONRaRb、-SF5或-S(O)2NRaRb，其中每个X1为C1-4亚烷基；每个Ra和Rb独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时可以与所述氮原子结合形成具有0-2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，其中所述五元或六元环任选地被氧代；每个Rc独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C1-8卤代烷基；任选地，当两个Rx取代基在相邻原子上时，它们结合形成稠合的五元、六元或七元碳环或杂环，其任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自、氧、C1-8卤代烷基和C1-8烷基；每个R2a，R2b和R2c独立地选自H、卤素、-CN、-Rd、-CO2Re、-CONReRf、-C(O)Re、-OC(O)NReRf、-NRfC(O)Re、-NRfC(O)2Rd、-NRe-C(O)NReRf、-NReRf、-ORe、-O-X2-ORe、-O-X2-NReRf、-O-X2-CO2Re、-O-X2-CONReRf、-X2-ORe、-X2-NReRf、-X2-CO2Re、-X2-CONReRf、-SF5或-S(O)2NReRf，其中每个X2为C1-4亚烷基；每个Re和Rf独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，并任选地被氧代；每个Rd独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基或C1-8卤代烷基；R3选自NRgRh或C4-12杂环基，其中所述C4-12杂环基任选地被1至6个Ry取代；每个Ry独立地选自卤素、-CN、-Ri、-CO2Rj、-CONRjRk、-CONHC1-6烷基-OH、-C(O)Rj、-OC(O)NRjRk、-NRjC(O)Rk、-NRjC(O)2Rk、CONOH、PO3H2、-NRj-C1-6烷基-C(O)2Rk、-NRjC(O)NRjRk、-NRjRk、-ORj、-S(O)2NRjRk、-O-C1-6烷基-ORj、-O-C1-6烷基-NRjRk、-O-C1-6烷基-CO2Rj、-O-C1-6烷基-CONRjRk、-C1-6烷基-ORj、-C1-6烷基-NRjRk、-C1-6烷基-CO2Rj、-C1-6烷基-CONRjRk或SF5，其中所述的C1-6烷基任选地被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代，其中每个Rj和Rk独立地选自氢、任选地被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代的C1-8烷基，和任选地被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代的C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时，Rj和Rk可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，且任选地被氧代；每个Ri独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基或C1-8卤代烷基，其各自可任选地被OH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基或CO2H取代；Rg选自H、C1-8卤代烷基或C1-8烷基；Rh选自-C1-8烷基、-C1-8烷基-N(C＝O)-C1-8烯基、-C1-8烷基-N(C＝O)-C1-8烷基、-C1-8烷基-N(C＝O)-C1-8炔基、任选地被CO2H取代的-C1-8烷基-(C＝O)-N-C1-8烷基-OH、-C1-8烷基-C＝O)-N-C1-8烷基-COOH、C3-10环烷基、-C3-10环烷基-COOH、C4-8杂环基、-C4-8杂环基-COOH、-C4-8杂环基-OH、-C3-10环烷基-OH、-C(O)-C1-8烷基、-C(O)-C1-8烷基-OH、-C(O)-C1-8烷基-COOH、C1-8卤代烷基、-C1-8烷基-C4-8杂环基、-C1-8烷基-C3-10环烷基、-C1-8烷基-C5-10杂芳基、-C1-8烷基-C6-10芳基、C1-8烷基-OH、C1-8烷基-CONH2、C1-8烷基-SO2NH2、C1-8烷基-PO3H2、C1-8烷基-CONOH、C3-10环烷基和C1-8烷基-COOH，其中所述C1-8烷基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、COO-C1-8烷基和PO3H2，其中所述C5-10杂芳基和C6-10芳基任选地被1-3个独立地选自OH、B(OH)2、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2、COO-C1-8烷基、C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-CONOH、C1-4烷基-PO3H2和C1-4烷基-COOH的取代基取代，其中所述C4-8杂环基和C3-10环烷基任选地被1-3个Rw取代基取代；每个Rw取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷基-OH、C1-4烷基-COOH、C1-4烷基-SO2NH2、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基-CONOH、C1-4烷基-PO3H、OH、COO-C1-8烷基、COOH、SO2NH2、CONH2、CONOH、PO3H2和氧；R4选自O-C1-8烷基、O-C1-8卤代烷基、O-C1-8烷基-Rz、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-O-C1-4烷基-C6-10-芳基或-O-C1-4烷基-C5-10杂芳基，其中所述C6-10芳基和C5-10杂芳基任选地被1-5个Rz取代；每个Rz独立地选自卤素、-CN、-Rm、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5、-S(O)2RnRp、-S(O)2NRnRp或3至7元碳环或4至7元杂环，其中所述3至7元碳环或4至7元杂环任选地被1至5个Rt取代，其中每个Rt独立地选自下组：C1-8烷基、C1-8卤代烷基、-CO2Rn、-CONRnRp、-C(O)Rn、-OC(O)NRnRp、-NRnC(O)Rp、-NRnC(O)2Rm、-NRn-C(O)NRnRp、-NRnRp、-ORn、-O-X3-ORn、-O-X3-NRnRp、-O-X3-CO2Rn、-O-X3-CONRnRp、-X3-ORn、-X3-NRnRp、-X3-CO2Rn、-X3-CONRnRp、-SF5或-S(O)2NRnRp；其中每个X3是C1-4亚烷基；每个Rn和Rp独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N、O或S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环并任选地被氧代；每个Rm独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基或C1-8卤代烷基；任选地，当两个Rz取代基在相邻原子上时，它们结合形成稠合的五元或六元碳环或杂环，任选地被氧代；n为0、1、2或3；每个R5独立地选自卤素、-CN、-Rq、-CO2Rr、-CONRrRs、-C(O)Rr、-OC(O)NRrRs、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)2Rq、-NRr-C(O)NRrRs、-NRrRs、-ORr、-O-X4-ORr、-O-X4-NRrRs、-O-X4-CO2Rr、-O-X4-CONRrRs、-X4-ORr、-X4-NRrRs、-X4-CO2Rr、-X4-CONRrRs、-SF5或-S(O)2NRrRs，其中每个X4为C1-4亚烷基；每个Rr和Rs独立地选自氢、C1-8烷基和C1-8卤代烷基，或当连接到同一氮原子上时可以与该氮原子结合形成具有0-2个选自N、O和S的额外杂原子作为环成员的五元或六元环，并任选地被氧代；每个Rq独立地选自C1-8烷基、C2-8烯基或C1-8卤代烷基；R6a选自H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；每个R6b独立地选...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·兰格，V·马拉索恩，D·J·麦克默特里，S·普纳，R·辛格，杨菊，张朋烈，
申请(专利权)人：凯莫森特里克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US