一种透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液及其制备方法技术

一种透明质酸—N‑乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液及其制备方法，用于预防和治疗干眼。结合了透明质酸、N‑乙酰半胱氨酸和壳聚糖各自对治疗干眼的功效，将三者通过化学键的形式结合在一起，治疗效果明显好于单一成分。经动物试验验证，透明质酸—N‑乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液对治疗和防治干眼具有明显作用，有很好的临床应用价值。

A hyaluronic acid-N-acetylcysteine-chitosan eye drops and its preparation method

A hyaluronic acid-N acetylcysteine-chitosan eye drops and a preparation method thereof are used for preventing and treating dry eyes. Combining the efficacy of hyaluronic acid, N-acetylcysteine and chitosan in the treatment of dry eyes, the therapeutic effect of combining the three in the form of chemical bonds is better than that of a single component. Animal experiments showed that hyaluronic acid-N_ acetylcysteine-chitosan eye drops had obvious effects on the treatment and prevention of dry eyes, and had good clinical application value.

【技术实现步骤摘要】
一种透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液及其制备方法
本专利技术具体涉及药物缓释制剂
，具体涉及一种透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液及其制备方法。
技术介绍
干眼病是一种常见的眼科疾病，是由于泪液的量或质异常及泪膜表面不稳定和眼表面损害，从而导致眼部干、涩、畏光、流泪、视疲劳等许多不适症状的一类眼科疾病。干眼的主要症状有眼部干燥、异物感、视疲劳、畏光及视力下降等，轻者影响工作和生活，严重者可导致眼表尤其是角膜组织干燥、融解、穿孔，严重危害视功能。干眼发病的可能病因或诱因包括：患者的工作环境及性质：长期在空调开放、空气不流通的环境里工作可引起干眼症状，如“大楼疾病综合征”、“办公室眼病综合征”；经常从事注意力集中的工作或活动也可引起干眼，如长时间使用电脑，在荧光屏前工作、阅读可形成“视屏终端综合征”；此外，在黑暗的房间看电影或者长时间驾车引起瞬目减少，可使眼表面积暴露增大及泪液蒸发加速，也能导致干眼；由于感染、手术、药物或老年性泪腺萎缩等原因引起的泪液质量下降或分泌不足。目前干眼病人的数量在不断增多，年龄分布范围也逐渐拓宽，所以对干眼进行明确诊断和正确治疗极为重要。干眼病的治疗主要是祛除病因，改善症状，在滴眼液是最常用的治疗方法。透明质酸(Hyaluronan,HA)是一种高粘弹性的、有极好生物相容性的生物大分子，它明显延长泪膜破裂时间，对眼角膜、结膜有良好的保护作用，能促进细胞迁移从而使角膜上皮得以修复。国内外已有数家公司的0.1%HA-Na滴眼液已被批准上市，用于治疗各种类型干眼病。N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）分子式是C5H9N03S，是L-半胱氨酸的乙酰化合物，其含有活跃的-SH基。壳聚糖(Chitosan,CS)具有良好的生物相容性和止血、消炎作用，尤其具有很强的抗菌能力，研究发现对于大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，壳聚糖的最低抑菌浓度分别为0.375mg/ml和0.15mg/ml。壳聚糖还能促进血管内皮生长，无毒无刺激性，可被人体完全吸收，用药后眼球湿润，转动灵活，充血、干涩等主观症状明显减轻或缓解。
技术实现思路
为了现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液及其制备方法。本专利技术采用的技术解决方案是：一种透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液，所述的滴眼液由氧化透明质酸与壳聚糖的交联产物接枝N-乙酰半胱氨酸得到的HA-CS-NAC和辅料pH调节剂以及水组成。一种透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液的制备方法，包括以下步骤：（1）透明质酸的氧化：配制透明质酸水溶液，浓度为0.001%~4%w/v，再加入氧化剂来氧化透明质酸，所述的氧化剂与透明质酸中糖单元的摩尔质量比为20~0.001，透析1~3天，去除氧化剂；（2）氧化透明质酸与壳聚糖的交联：配制壳聚糖的水溶液，浓度为0.001%~20%w/v，其中壳聚糖的分子量为332~500000道尔顿，再与透明质酸水溶液混合，搅拌1~12小时后，经透析1~3天，去除未与透明质酸交联的壳聚糖；（3）氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸:配制N-乙酰半胱氨酸与交联剂的混合水溶液，交联剂与N-乙酰半胱氨酸的摩尔质量比为0.1~20，N-乙酰半胱氨酸水溶液的浓度为0.1%~20%w/v,待N-乙酰半胱氨酸的水溶液经交联剂活化0.5~24小时后，再与步骤（2）制备的交联氧化透明质酸壳聚糖溶液混合1~24小时后，得到氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸的水溶液;（4）pH的调节及过滤、分装：将pH调节剂加入到步骤（3）制得的氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸的水溶液中，将pH调节到5.0~9.0，再通过过滤除菌、分装，制得透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液。所述的步骤（1）中透明质酸水溶液的浓度为0.01%~2%w/v。所述的步骤（1）中氧化剂为高碘酸盐，所述的高碘酸盐与透明质酸中糖单元的摩尔质量比为10~0.01。所述的步骤（2）中壳聚糖的水溶液的浓度为0.01%~10%w/v。所述的步骤（2）中壳聚糖的分子量为2000~100000道尔顿。所述的步骤（3）中的交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺组成的混合交联剂，所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺之间的质量比为1~3:1。所述的步骤（3）中N-乙酰半胱氨酸水溶液的浓度为0.1%~10%w/v。所述的步骤（3）中交联剂与N-乙酰半胱氨酸的摩尔质量比为0.1~10。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供了一种透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液及其制备方法，结合了透明质酸、N-乙酰半胱氨酸及壳聚糖对干眼治疗的优点，通过化学键合将三者结合起来，融合各自的优点，在治疗干眼的过程中最大化的发挥功效，经动物试验验证，透明质酸/N-乙酰半胱氨酸/壳聚糖滴眼液对治疗和防治干眼具有明显作用，有很好的临床应用价值。附图说明图1为本专利技术实施例1氧化透明质酸机理图。图2为本专利技术实施例1氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸的机理图。图3为本专利技术实施例1氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸（HA-CS-NAC）滴眼液经干眼模型评价。A-B-C:为三种接枝组；A+B-C:为透明质酸混合CS和NAC接枝组；B-C:为CS和NAC接枝组；A单纯透明质酸组。如图可见三种接枝组治疗效果明显优于混合组及单纯使用或联合两种组。具体实施方式现结合图1、图2、图3对本专利技术进行进一步说明，实施例1①透明质酸的氧化：配制透明质酸水溶液，浓度为0.3%，在加入高碘酸钠来氧化透明质酸，高碘酸钠与透明质酸中糖单元的摩尔质量比为1，透析3天，去除氧化剂；②氧化透明质酸与壳聚糖的交联配制壳聚糖的水溶液，浓度为浓度为0.5%w/v，其中壳聚糖的分子量为5000道尔顿；再与步骤①中透明质酸水溶液混合，搅拌12小时后，经透析3天，去除未与透明质酸交联的壳聚糖；③氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸：配制N-乙酰半胱氨酸与交联剂的混合水溶液，N-乙酰半胱氨酸水溶液的浓度为3%，交联剂与N-乙酰半胱氨酸的摩尔质量比为1，其中交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基硫代琥珀酰亚胺组成的混合交联剂，它们之间的质量比为2:1；待N-乙酰半胱氨酸的水溶液经交联剂活化12小时后，再与步骤②溶液混合12小时后，得到氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸的水溶液；④pH的调节及过滤、分装将pH调节剂加入到步骤③溶液中，将步骤③的pH调节到7.0，再通过过滤除菌、分装，制得透明质酸/N-乙酰半胱氨酸/壳聚糖滴眼液。实施例2①透明质酸的氧化：配制透明质酸水溶液，浓度为0.01%，在加入高碘酸钠来氧化透明质酸，高碘酸钠与透明质酸中糖单元的摩尔质量比为10，透析1天，去除氧化剂；②氧化透明质酸与壳聚糖的交联配制壳聚糖的水溶液，浓度为浓度为0.01%w/v，其中壳聚糖的分子量为332道尔顿；再与步骤①中透明质酸水溶液混合，搅拌1小时后，经透析1天，去除未与透明质酸交联的壳聚糖；③氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸：配制N-乙酰半胱氨酸与交联剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种透明质酸—N‑乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液，其特征在于，所述的滴眼液由氧化透明质酸与壳聚糖的交联产物接枝N‑乙酰半胱氨酸得到的HA‑CS‑NAC和辅料pH调节剂以及水组成。

【技术特征摘要】
1.一种透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液，其特征在于，所述的滴眼液由氧化透明质酸与壳聚糖的交联产物接枝N-乙酰半胱氨酸得到的HA-CS-NAC和辅料pH调节剂以及水组成。2.一种权利要求1所述的透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）透明质酸的氧化：配制透明质酸水溶液，浓度为0.001%~4%w/v，再加入氧化剂来氧化透明质酸，所述的氧化剂与透明质酸中糖单元的摩尔质量比为20~0.001，透析1~3天，去除氧化剂；（2）氧化透明质酸与壳聚糖的交联：配制壳聚糖的水溶液，浓度为0.001%~20%w/v，其中壳聚糖的分子量为332~500000道尔顿，再与透明质酸水溶液混合，搅拌1~12小时后，经透析1~3天，去除未与透明质酸交联的壳聚糖；（3）氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸:配制N-乙酰半胱氨酸与交联剂的混合水溶液，交联剂与N-乙酰半胱氨酸的摩尔质量比为0.1~20，N-乙酰半胱氨酸水溶液的浓度为0.1%~20%w/v,待N-乙酰半胱氨酸的水溶液经交联剂活化0.5~24小时后，再与步骤（2）制备的交联氧化透明质酸壳聚糖溶液混合1~24小时后，得到氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸的水溶液;（4）pH的调节及过滤、分装：将pH调节剂加入到步骤（3）制得的氧化透明质酸与壳聚糖交联后接枝N-乙酰半胱氨酸的水溶液中，将pH调节到5.0~9.0，再通过过滤除菌、分装，制得透明质酸—N-乙酰半胱氨酸—壳聚糖滴...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑钦象，孟永春，陈蔚，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33