Compounds, methods and pharmaceutical compositions for reducing the amount or activity of Tau mRNA in cells or animals and, in some cases, the amount of Tau protein in cells or animals are provided. Such compounds, methods and pharmaceutical compositions may be used to improve at least one symptom of neurodegenerative diseases. Such symptoms include memory loss, motor dysfunction, and increased number and/or volume of neurofibrillary inclusions. These neurodegenerative diseases include Tau protein disease, Alzheimer's disease, frontotemporal dementia (FTD), FTDP_17, progressive supranuclear palsy (PSP), chronic traumatic encephalopathy (CTE), corticobasal ganglia degeneration (CBD), epilepsy and Dravid syndrome.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于减少TAU表达的化合物和方法序列表本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为2017年9月7日创建的名称为BIOL0285WOSEQ_ST25的文件,所述文件的大小为176KB。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。
提供用于减少细胞或动物中TaumRNA的量或活性,并且在某些情况下减少细胞或动物中Tau蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病的至少一个症状。此类症状包括记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。此类神经退行性疾病包括Tau蛋白病(tauopathy)、阿尔茨海默病(Alzheimer′sDisease)、额颞痴呆(FTD)、FTDP-17、进行性核上性麻痹(PSP)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮质基底节变性(CBD)、癫痫和德拉韦综合征(Dravet′sSyndrome)。
技术介绍
Tau的主要功能是结合并稳定微管,微管是涉及有丝分裂、胞质分裂和小泡运输的细胞骨架的重要结构组成部分。Tau存在于多种组织中,但在神经元轴突中特别丰富。在人体内,存在六种通过外显子2、3和10的另选剪接所产生的Tau同工型。在蛋白的N端处外显子2和3的剪接导致包含零个、一个或两个具有29个氨基酸的酸性结构域并且分别被称为0N、1N或2NTau。这些结构域对Tau功能的影响不完全明了,但可能在与质膜的相互作用方面起作用。在C端处包含外显子10导致包含由外显子10编码的微管结合结构域。因为在Tau中的别处存在3个微管结合结构域,所以这个Tau同工型(包括有外显子10)被称为 ...
【技术保护点】
1.一种根据下式的修饰寡核苷酸:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.29 US 62/401,723;2017.01.25 US 62/450,4691.一种根据下式的修饰寡核苷酸:(SEQIDNO:8)。2.一种寡聚化合物,其包含根据下式的修饰寡核苷酸:mCesmCeoGesTesTesTdsTdsmCdsTdsTdsAdsmCdsmCdsAesmCeomCesmCesTe;其中,A=腺嘌呤,mC=5-甲基胞嘧啶,G=鸟嘌呤,T=胸腺嘧啶,e=2′-MOE核苷.d=2′-脱氧核苷,s=硫代磷酸酯核苷间键合,并且o=磷酸二酯核苷间键合。3.如权利要求2所述的寡聚化合物,其包含缀合基团。4.一种寡聚双链体,其包含如权利要求2或权利要求3所述的寡聚化合物。5.一种反义化合物,其包含以下或由以下组成:根据权利要求1所述的修饰寡核苷酸、根据权利要求2或权利要求3所述的寡聚化合物或根据权利要求4所述的寡聚双链体。6.一种药物组合物,其包含根据权利要求1所述的修饰寡核苷酸、根据权利要求2或权利要求3所述的寡聚化合物或根据权利要求4所述的寡聚双链体或其盐以及药学上可接受的载剂或稀释剂。7.如权利要求6所述的组合物,其中所述盐是钠盐。8.一种方法,其包括向动物施用根据权利要求6或权利要求7所述的药物组合物。9.一种治疗与Tau相关联的疾病的方法,其包括向患有与Tau相关联的疾病或处于发展所述疾病的风险的个体施用治疗有效量的根据权利要求6或权利要求7所述的药物组合物,从而治疗所述与Tau相关联的疾病。10.如权利要求9所述的方法,其中所述与Tau相关联的疾病是神经退行性疾病。11.如权利要求10所述的方法,其中所述神经退行性疾病是以下中的任一个:Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、FTDP-17、进行性核上性麻痹(PSP)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮质基底节变性(CBD)、癫痫或德拉韦综合征。12.如权利要求10或权利要求11所述的方法,其中所述神经退行性疾病的至少一个症状是改善的。13.如权利要求12所述的方法,其中所述症状是以下中的任一个:记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。14.一种根据下式的修饰寡核苷酸:(SEQIDNO:8)或其盐。15.如权利要求14所述的修饰寡核苷酸,其是所述式的钠盐。16.一种包含修饰寡核苷酸的化合物,其中所述修饰寡核苷酸是由5′翼段、中心缺口段和3′翼段组成的缺口体,其中:所述5′翼段由五个2′-MOE核苷组成,所述中心缺口段由八个2′-脱氧核苷组成,并且所述3′翼段由五个2′-MOE核苷组成;其中所述修饰寡核苷酸具有核碱基序列5′-CCGTTTTCTTACCACCCT-3′(SEQIDNO:8),其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶;并且其中所述修饰寡核苷酸的所述核苷间键合从5′至3′为sosssssssssss...
【专利技术属性】
技术研发人员:H·柯达赛维茨,
申请(专利权)人:IONIS制药公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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