用ANGPTL8抑制剂和ANGPTL3抑制剂治疗高脂血症的方法技术

本发明专利技术提供了治疗患有高脂血症的患者的方法，其中患者对标准脂质修饰疗法的治疗无反应、不充分受控或不耐受。本发明专利技术的方法通过给予治疗有效量的特异性结合血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)的抗体或其抗原结合片段以及治疗有效量的特异性结合血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)的抗体的组合来降低患者中的至少一种脂质参数。抗ANGPTL8抗体与抗ANGPTL3抗体的组合可用于治疗诸如高胆固醇血症的疾病，包括家族性高胆固醇血症(FH)，heFH和hoFH，以及高脂血症，高脂蛋白血症和血脂异常，包括高甘油三酯血症，乳糜微粒血症以及用于预防或治疗疾病或病症，其中脂质代谢异常是危险因素，例如心血管疾病。

Treatment of hyperlipidemia with ANGPTL8 inhibitor and ANGPTL3 inhibitor

The present invention provides a method for treating patients with hyperlipidemia, in which the patients are unresponsive, insufficiently controlled or intolerant to the treatment of standard lipid modification therapy. The method of the present invention reduces at least one lipid parameter in a patient by giving a combination of a specific binding antibody to angiopoietin-like protein 8 (ANGPTL8) or its antigen binding fragment and an effective specific binding antibody to angiopoietin-like protein 3 (ANGPTL3). Combination of anti-ANGPTL8 antibody and anti-ANGPTL3 antibody can be used to treat diseases such as hypercholesterolemia, including familial hypercholesterolemia (FH), heFH and hoFH, as well as hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia and dyslipidemia, including hypertriglyceridemia, chylous particulatemia, and for the prevention or treatment of diseases or diseases, in which dyslipidemia is a risk factor, such as abnormal lipid metabolism. Cardiovascular diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用ANGPTL8抑制剂和ANGPTL3抑制剂治疗高脂血症的方法序列表本申请含有已经通过电子方式以ASCII格式提交并因而通过引用方式完整并入的序列表。2017年4月7日创建的所述ASCII副本命名为SequenceList_25PCT.txt并且大小为18,447比特。
本专利技术涉及与脂质水平和脂蛋白水平升高相关的疾病和病症的治疗性疗法领域。更具体地，本专利技术涉及与血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂组合的血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)抑制剂治疗患有高胆固醇血症及相关病症的患者的用途。
技术介绍
高脂血症是涵盖特征为血液中脂质水平和/或脂蛋白水平升高或与之相关的疾病和病症的一般术语。高脂血症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、合并高脂血症和脂蛋白a(Lp(a))升高。在许多群体中，特定的高脂血症主流形式是高胆固醇血症。高胆固醇血症，尤其低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(LDL-C)水平升高，构成形成动脉粥样硬化和冠状动脉心脏病(CHD)的主要风险(Sharrett等，2001，Circulation104：1108-1113)。低密度脂蛋白胆固醇经鉴定为胆固醇降低疗法的主要靶并且公认为有效的代用治疗终点。众多研究已经显示，降低LDL-C水平减少CHD风险，在LDL-C水平和CHD事件之间存在强力直接关系；LDL-C每降低1mmol/L(约40mg/dL)，则降低心血管疾病(CVD)死亡率和发病率22％。LDL-C降低越大引起各事件减少越多，并且强化他汀治疗与标准他汀治疗的对比数据表明，LDL-C水平越低，面临极高心血管(CV)风险的患者中获益越大。家族性高胆固醇血症(FH)是脂质代谢遗传性病症使人们易患早发重度心血管疾病(CVD)(Kolansky等，(2008)，AmJCardiology，102(11)：1438-1443)。FH可以是因低密度脂蛋白受体(LDLR)中或至少3个编码涉及肝脏清除LDL-C的蛋白质的不同基因中突变产生的常染色体显性或常染色体隐性疾病，所述突变可能造成FH。这类缺陷的实例包括在编码从循环移走LDL-C的LDL受体(LDLR)的基因中和作为LDL粒子的主要蛋白质的载脂蛋白(Apo)B基因中的突变。在全部病例中，FH特征如下：血浆中LDL-C从出生堆积及后续形成腱黄瘤、黄色斑、粥样斑和CVD。根据个体是否在牵涉基因的一个(杂合)或两个(纯合)拷贝中具有遗传缺陷，FH可以分为杂合FH(heFH)或纯合FH(hoFH)。当前降低LDL-C的药物包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、贝特类、烟酸和胆汁酸螯合剂。他汀类是为降低LDL-C常开具的治疗。但是，尽管这类降脂疗法可用性，但许多高风险患者不能实现其指南目标LDL-C水平(Gitt等，2010，ClinResCardiol99(11)：723-733)。对于仍不能实现指南目标LDL-C水平的患者，即便脂质调节疗法(LMT)可获得，但有时规定通过脂蛋白清血法(例如，LDL清血法)机械移除LDL-C。但是，尽管接受优化LMT方案但未实现LDL-C目标的患者将从备选性LDL-C降低疗法或通过使用治疗活性剂(如本文所述活性剂和方案)的组合而获益甚多。专利技术简述在第一方面，本专利技术提供了通过给予治疗有效量的血管生成素样蛋白8抑制剂(ANGPTL8)联合治疗有效量的血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂来治疗患有高脂血症的患者的方法。在一个实施方案中，高脂血症是家族性高脂血症或获得性高脂血症。在一个实施方案中，高脂血症选自高脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症或高乳糜微粒血症。在一个实施方案中，家族性高脂血症是选自由杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)组成的组的高胆固醇血症。在一个实施方案中，获得性高脂血症是过量饮酒，肥胖，药物(例如激素或类固醇)副作用，糖尿病，肾病，甲状腺功能低下(underactivethyroidgland)或妊娠的结果。在一个实施方案中，ANGPTL8抑制剂是特异性结合ANGPTL8的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，与ANGPTL8特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDR)和SEQIDNO：5的轻链可变区(LCVR)的CDR。在一个实施方案中，与ANGPTL8特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：2的氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)，具有SEQIDNO：3的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQIDNO：4的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQIDNO：6的氨基酸序列的轻链CDR1(LCDR1)，具有SEQIDNO：7的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQIDNO：8的氨基酸序列的LCDR3。在一个实施方案中，与ANGPTL8特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO：5的氨基酸序列的LCVR。在一个实施方案中，ANGPTL8抗体皮下或静脉内施用于患者。在一个实施方案中，ANGPTL3抑制剂是与ANGPTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，ANGPTL3抗体是evinacumab。在一个实施方案中，与ANGPTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：10的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDR)和SEQIDNO：14的轻链可变区(LCVR)的CDR。在一个实施方案中，与ANGTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：11的氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)，具有SEQIDNO：12的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQIDNO：13的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQIDNO：15的氨基酸序列的轻链CDR1(LCDR1)，具有SEQIDNO：16的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQIDNO：17的氨基酸序列的LCDR3。在一个实施方案中，与ANGPTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：10的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO：14的氨基酸序列的LCVR。在一个实施方案中，ANGPTL3抗体皮下或静脉内施用于患者。在第二方面，本专利技术提供降低患有部分表征为脂质或脂蛋白水平升高的病症或病况的患者中至少一种脂质参数水平的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)抑制剂和血管生成素样蛋白3抑制剂(ANGPTL3)的组合。在一个实施方案中，所述病症或病况是选自由家族性高脂血症和获得性高脂血症组成的组的高脂血症。在一个实施方案中，所述病症或病况是选自高脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症或高乳糜微粒血症的高脂血症。在一个实施方案中，家族性高脂血症是选自由杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)组成的组的高胆固醇血症。在一个实施方案中，获得性高脂血症是过量饮酒，肥胖，药物(例如激素或类固醇)副作用，糖尿病，肾病，甲状腺功能低下或妊娠的结果。在一个实施方案中，可通过本专利技术的方法治疗的高甘油三酯血症包括家族性组合的高脂血症，家族性异常β脂蛋白血症，家族性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有高脂血症的患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)抑制剂和血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂的组合。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.08 US 62/319,980;2017.02.01 US 62/453,1101.一种治疗患有高脂血症的患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)抑制剂和血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂的组合。2.权利要求1的方法，其中高脂血症是家族性高脂血症或获得性高脂血症。3.权利要求1的方法，其中高脂血症选自高脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高乳糜微粒血症。4.权利要求2的方法，其中家族性高脂血症是高胆固醇血症，其选自杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)和纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。5.权利要求2的方法，其中获得性高脂血症是过量饮酒、肥胖、药物(例如激素或类固醇)副作用、糖尿病、肾病、甲状腺功能低下或妊娠的结果。6.权利要求1的方法，其中ANGPTL8抑制剂是特异性结合ANGPTL8的抗体或其抗原结合片段。7.权利要求6的方法，其中与ANGPTL8特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDR)和具有SEQIDNO：5的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的CDR。8.权利要求6或7的方法，其中与ANGPTL8特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：2的氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)，具有SEQIDNO：3的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQIDNO：4的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQIDNO：6的氨基酸序列的轻链CDR1(LCDR1)，具有SEQIDNO：7的氨基酸序列的LCDR2和具有SEQIDNO：8的氨基酸序列的LCDR3。9.权利要求6-8中任一项的方法，其中与ANGPTL8特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：1的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO：5的氨基酸序列的LCVR。10.权利要求1-9中任一项的方法，其中将ANGPTL8抑制剂皮下或静脉内施用于患者。11.权利要求1的方法，其中ANGPTL3抑制剂是特异性结合ANGPTL3的抗体或其抗原结合片段。12.权利要求11的方法，其中ANGPTL3抗体是evinacumab。13.权利要求11或12的方法，其中与ANGPTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQID：10的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)的互补决定区(CDR)和具有SEQIDNO：14的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)的CDR。14.权利要求11-13中任一项的方法，其中与ANGTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：11的氨基酸序列的重链CDR1(HCDR1)，具有SEQIDNO：12的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQIDNO：13的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQIDNO：15的氨基酸序列的轻链CDR1(LCDR1)，具有SEQIDNO：16的氨基酸的LCDR2和具有SEQIDNO：17的氨基酸序列的LCDR3。15.权利要求11-14中任一项的方法，其中与ANGPTL3特异性结合的抗体或其抗原结合片段包含具有SEQIDNO：10的氨基酸序列的HCVR和具有SEQIDNO：14的氨基酸序列的LCVR。16.权利要求11-15中任一项的方法，其中将ANGPTL3抗体或其抗原结合片段皮下或静脉内施用于患者。17.一种降低患有部分地表征为脂质或脂蛋白水平升高的病症或病况的患者中至少一种脂质参数水平的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)抑制剂和血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)抑制剂的组合。18.权利要求17的方法，其中所述病症或病况是选自由家族性高脂血症和获得性高脂血症组成的组的高脂血症。19.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·科洛马达，V·谷萨洛娃，A·J·墨菲，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US