多奈哌齐透皮递送系统技术方案

描述了用于全身递送多奈哌齐的透皮递送系统，其中所述系统包含药物储库层，所述药物储库层包含丙烯酸酯共聚物、甘油和通过多奈哌齐盐酸盐与碱性盐的反应原位产生的多奈哌齐碱。该系统用于治疗阿尔茨海默病，并实现与口服给予治疗剂生物等效的治疗剂的透皮递送。

Donepezil transdermal delivery system

A transdermal delivery system for whole body delivery of donepezil is described. The system comprises a drug storage layer comprising acrylate copolymers, glycerin and donepezil base in situ produced by the reaction of the drug with alkaline salts. The system is used for the treatment of Alzheimer's disease and transdermal delivery of bioequivalent therapeutic agents with oral administration is realized.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多奈哌齐透皮递送系统相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月10日提交的美国临时申请62/504,408；2017年5月10日提交的美国临时申请62/504,391；2017年2月10日提交的美国临时申请62/457,794；2017年1月10日提交的美国临时申请62/444,763；2017年1月10日提交的美国临时申请62/444,745；2016年11月16日提交的美国临时申请62/423,133；2016年7月27日提交的美国临时申请62/367,542；和2016年7月27日提交的美国临时申请62/367,502的权益，每个临时申请通过引用整体并入本文。
本文所述的主题涉及用于全身递送多奈哌齐的用多奈哌齐盐制备的透皮递送系统。
技术介绍
多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，化学结构为2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮：多奈哌齐的分子量为379.5，亲脂性(LogP值3.08-4.11)。盐酸多奈哌齐的口服片剂在美国被批准用于治疗阿尔茨海默氏痴呆。由于认知障碍的性质，口服药物可能会受到患者依从性的问题，特别是对于需要全天服用的制剂。已经研究了通过透皮，注射或直肠途径向患有认知障碍的患者递送药物。美国专利7,858,114描述了多奈哌齐的经皮吸收制剂，其用作长期递送抗痴呆药物的膏药。美国专利2014/0370076描述了包含多奈哌齐或其盐的透皮药物递送系统，其使用通过不含正己烷的方法制备的丙烯酸酯-橡胶混合粘合剂。卫材有限公司(EisaiCo.,Ltd..，Ltd.)的美国专利4,895,841描述了包括多奈哌齐的环胺化合物，其用于治疗痴呆，包括阿尔茨海默氏老年性痴呆，亨廷顿舞蹈病、皮克氏病和共济失调。提出的其他透皮递送系统使用覆盖物或其他限速膜来控制药物从透皮装置的递送，参见例如美国申请公开2010/0178307，其描述了第一和第二覆盖层的使用。尽管有这些教导，但在美国还没有可用的多奈哌齐透皮贴剂或装置。长期(例如几天或更长时间)递送抗痴呆药物是困难的。由于皮肤渗透性差，透皮递送包括多奈哌齐在内的碱性药物可能特别困难。此外，一些活性剂在典型透皮制剂中使用的粘合剂和/或其他组分中的溶解度差或低。此外，需要稳定、长期给予抗痴呆剂(例如，1-10天或更长时间)，其在给药期间提供稳定和有效的药剂释放并且对于长期给药具有合适的粘附性。因此，需要解决这些缺点的透皮组合物、装置和方法。相关技术的前述示例和与其相关的限制旨在是说明性的而非排他性的。在阅读说明书和研究附图后，相关领域的其他限制对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
技术实现思路
以下方面以及下文描述和说明的其实施方式是示例性和说明性的，不限制范围。在一个方面，提供了用于全身递送美多奈哌齐碱的透皮递送系统。该系统包括用于将系统粘附到使用者的皮肤的皮肤接触粘合剂层；和药物储库，所述药物储库包含(i)包含甘油和乳酸月桂酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和柠檬酸三乙酯中的一种或多种的溶剂组合物，和(ii)通过多奈哌齐盐酸盐与碱性盐的反应原位产生的多奈哌齐碱。在一个实施方案中，药物储库还包含丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，该系统还包括中间层，在一个实施方案中，该中间层直接在接触粘合剂层上并且设置在接触粘合剂层和药物储库之间。在一个实施方案中，中间层是包含多个孔的微孔膜。在另一个实施方案中，微孔膜中的多个孔含有溶剂组合物，所述溶剂组合物包含柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯中的一种或多种。在另一方面，提供了用于全身递送多奈哌齐碱的透皮递送系统。该系统包括从面向皮肤的一侧到面向外部环境的一侧的用于将系统粘附到使用者的皮肤的皮肤接触粘合剂层，皮肤接触粘合剂层任选地由不包含多奈哌齐碱或多奈哌齐盐的粘合剂制剂制成。直接与皮肤接触的粘合剂层接触的是中间层。在中间层的相对表面上是包含甘油和由多奈哌齐盐酸盐与碱性盐的反应原位产生的多奈哌齐碱的药物储库层。在一个实施方案中，药物储库另外包含丙烯酸/乙酸乙烯酯的共聚物。在其他实施方案中，透皮系统另外包含第一背衬层，并且与第一背衬层接触的是粘合剂覆盖层。第二背衬层可与粘合剂覆盖层和环境接触。在一个实施方案中，皮肤接触粘合剂层包含丙烯酸/乙酸乙烯酯的共聚物。在另一个实施方案中，皮肤接触粘合剂层另外包含交联的聚乙烯吡咯烷酮。在又一个实施方案中，皮肤接触粘合剂层包含皮肤接触粘合剂层溶剂组合物，所述溶剂组合物包含一种或多种选自柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯的溶剂。在另一个实施方案中，接触粘合剂层溶剂组合物包含柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯中的至少两种。在另一个实施方案中，接触粘合剂层溶剂组合物包含柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯。在一个实施方案中，中间层是多奈哌齐碱的速率控制膜。在另一个实施方案中，速率控制膜是微孔聚丙烯。在又一个实施方案中，中间层是非织造聚酯。在一个实施方案中，药物储库层中的碱性盐是碳酸氢钠。在另一个实施方案中，药物储库层另外包含柠檬酸三乙酯。在另一个实施方案中，药物储库层另外包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯中的一种或两种。在又一个实施方案中，粘合剂覆盖层包含聚异丁烯和聚丁烯混合物。在另一个实施方案中，粘合剂覆盖层包含单层或单一层(single-plylayer)的丙烯酸酯粘合剂。在一个实施方案中，粘合剂覆盖层包含第一层和第二层，第一层包含聚异丁烯、聚丁烯和交联聚乙烯吡咯烷酮混合物，第二层包含丙烯酸粘合剂。另一方面，提供了一种组合物，其包含(i)通过多奈哌齐盐酸盐与碱性盐的反应原位产生的多奈哌齐碱；(ii)甘油；和任选的(iii)丙烯酸/乙酸乙烯酯的共聚物。在一个实施方案中，药物储库包含柠檬酸三乙酯。在另一个实施方案中，药物储库包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯。在另一个实施方案中，药物储库包含交联聚乙烯吡咯烷酮。在另一个实施方案中，碱性盐选自：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、草酸钠、琥珀酸钠、柠檬酸钠和水杨酸钠。另一方面，本专利技术提供了一种组合物，其基本上由以下组分组成：通过与多奈哌齐盐酸盐与碳酸氢钠的反应原位产生的多奈哌齐碱；柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和甘油的渗透增强剂混合物；以及交联聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物的聚合物粘合剂基质。在另一方面，提供了一种组合物，其基本上由以下组分组成：通过约5-25重量％的多奈哌齐盐酸盐与约1-5重量％的碳酸氢钠的反应原位产生的多奈哌齐碱；约0-15重量％的柠檬酸三乙酯；约0-5重量％的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；约5-15重量％的甘油；约1-10重量％的乳酸月桂酯；约5-25重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮；和约30-50重量％的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在另一方面，提供了一种组合物，其基本上由以下组分组成：通过约10-25重量％的多奈哌齐盐酸盐与约1-5重量％的碳酸氢钠的反应原位产生的多奈哌齐碱；约5-15重量％的柠檬酸三乙酯；约0.5-5重量％的脱水山梨糖醇单月桂酸酯；约5-15重量％的甘油；约1-10重量％的乳酸月桂酯；约5-25重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮；和约30-50重量％的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于全身递送多奈哌齐的透皮递送系统，包括：将所述系统粘附至使用者的皮肤的皮肤接触粘合剂层，和药物储库，所述药物储库包含(i)丙烯酸酯共聚物，(ii)甘油，和(iii)通过多奈哌齐盐酸盐与碱性盐的反应原位产生的多奈哌齐碱。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.27 US 62/367,542;2016.07.27 US 62/367,502;1.一种用于全身递送多奈哌齐的透皮递送系统，包括：将所述系统粘附至使用者的皮肤的皮肤接触粘合剂层，和药物储库，所述药物储库包含(i)丙烯酸酯共聚物，(ii)甘油，和(iii)通过多奈哌齐盐酸盐与碱性盐的反应原位产生的多奈哌齐碱。2.如权利要求1所述的系统，还包括中间层，所述中间层直接在所述接触粘合剂层上的中间层并且设置在所述接触粘合剂层和所述药物储库之间。3.如权利要求2所述的系统，其中，所述中间体是包含多个孔的微孔膜。4.如权利要求3所述的系统，其中，所述微孔膜中的多个孔含有溶剂组合物，所述溶剂组合物包含柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯中的一种或多种。5.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述皮肤接触粘合剂层包含丙烯酸/乙酸乙烯酯的共聚物。6.如权利要求5所述的系统，其中，所述皮肤接触粘合剂层另外包含交联聚乙烯吡咯烷酮。7.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述皮肤接触粘合剂层包含溶剂组合物，所述溶剂组合物包含一种或多种选自柠檬酸三乙酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯的溶剂。8.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述皮肤接触粘合剂层由不包含多奈哌齐碱或多奈哌齐盐的粘合剂制剂制成。9.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述药物储库层中的碱性盐是碳酸氢钠。10.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述药物储库层另外包含柠檬酸三乙酯。11.如权利要求10所述的系统，其中，所述药物储库另外包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯和乳酸月桂酯中的一种或两种。12.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述药物储库是粘合剂基质。13.如前述权利要求中任一项所述的系统，还包括与所述药物储库层接触的第一背衬层，与所述第一背衬层接触的粘合剂覆盖层，以及与所述粘合剂覆盖层接触的第二背衬层。14.如权利要求13所述的系统，其中，所述粘合剂覆盖层是包含丙烯酸酯共聚物的单层。15.如权利要求14所述的系统，其中，所述粘合剂覆盖层包含第一层和第二层，所述第一层包含聚异丁烯和聚丁烯，所述第二层包含丙烯酸粘合剂。16.一种组合物，包含：药物储库，所述药物储库包含(i)通过多奈哌齐盐酸盐与碱性盐的反应原位产生的多奈哌齐碱，(ii)甘油，和(iii)丙烯酸酯共聚物。17.如权利要求16所述的组合物，其中，所述药物储库还包含柠檬酸三乙酯。18.如权利要求17所述的组合物，其中，所述药物储库还包含脱水山梨糖醇单月桂酸酯。19.如权利要求16-18中任一项所述的组合物，其中，所述药物储库包含丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物粘合剂和交联聚乙烯吡咯烷酮。20.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·S·李，A·K·简恩，P·辛格，
申请(专利权)人：考里安国际公司，
类型：发明
国别省市：美国,US