The invention discloses a structural analogue of ecteinascidins, an anti-tumor marine natural product. Specifically, it includes compounds shown in general formula I and pharmaceutically acceptable salts, preparation methods of such compounds, pharmaceutical compositions containing compounds of general formula I and their preparation methods, and applications of such compounds and pharmaceutical compositions in anti-cancer.
【技术实现步骤摘要】
一类四氢咔啉-四氢异喹啉化合物的制备和医药用途
本专利技术涉及医药
，涉及一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidin的结构类似物及其药学上可以接受的盐，以及含有上述化合物及其药学上可接受盐的抗肿瘤制剂。
技术介绍
癌症是一种严重危害人类健康的恶性疾病之一，全世界每年因患癌症死亡的人数在500万人以上，而且近年来肿瘤的发病率呈逐年上升的趋势，死亡率居各种疾病之首。化疗是目前临床上常用而且有效的癌症治疗手段，然而由于癌细胞的多药耐药性以及现有的抗癌药物的严重毒副作用等原因，临床上迫切需要新的疗效好副作用轻的抗癌药物。双四氢异喹啉生物碱是一类约由60多个化合物组成的具有强抗肿瘤活性的天然产物家族，其中包括ecteinascidins、renieramycins、saframycins等，其中ecteinascidins是从海鞘Ecteinascidiaturbinata中分离得到一类四氢异喹啉生物碱，是这类生物碱中抗肿瘤活性最强的一类。在ecteinascidins这类双四氢异喹啉生物碱中ecteinascidin743(简称Et-743，商品名trabec...
【技术保护点】
1.下面通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
2017.10.27 CN 201711039447X1.下面通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷氧基；R9相互独立的选自：H，C1-C8的直链或带支链的烷基、C2-C8的烯基、C2-C8的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C8的烷基酰基、C1-C8的磺酰基、C1-C8的烷氧酰基；Y选自CN、OH、卤素、SH、NH2；R10选自C6-C10的芳基，C4-C10的杂芳基，C6-C10芳基取代的C1-C4烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C4烷基、C6-C10芳基取代的C0-C4烷基乙烯基、C1-C10的直链或带支链的烷基，C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C8直链或带支链的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基胺基、C1-C8烷氧C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；X选自O、NH、S、CH2、N；当X选自N时，N直接与R11相连构成C6-C10芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C10杂芳基并五元二甲酰亚胺环；这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。2.根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、C1-C6的直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C6的烷氧基；R9相互独立的选自：H，C1-C6的直链或带支链的烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂芳基、C1-C6的烷基酰基、C1-C6的磺酰基、C1-C6的烷氧酰基；Y选自CN、OH、卤素、SH、NH2；R10选自C6-C10的芳基、C4-C10的杂芳基、C6-C10芳基取代的C1-C2烷基、C4-C10杂芳基取代的C1-C2烷基、C6-C8芳基取代的C0-C2烷基乙烯基、C1-C6的直链或带支链的烷基、C5-C6环烷基并苯基；这些芳基、杂芳基、C5-C6环烷基并苯基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C6直链或带支链的烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C8的芳基、C4-C8的杂环芳基；X选自O、NH、CH2、N；当X选自N时，N直接与R11相连构成C6-C10的芳基并五元二甲酰亚胺环或C4-C10的杂芳基并五元二甲酰亚胺环；这些芳基、杂芳基上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。3.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA所示所述的选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯乙烯基，C1-C6的直链或支链烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3；R9相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOC(CH3)3；X选自O、NH；Y选自CN、OH；R11表示一个或多个取代基、这些取代基可以和苯环在任意适宜的位置相连接，这些取代基独立的选自H、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、卤素、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。4.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA1所示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3；R9相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOC(CH3)3；X选自O、NH；Y选自CN、OH；R111选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基；当二取代苯环上的取代基为相邻位置时，相邻的两个取代基可以相互连接成C5-C6环烷基并苯基。5.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA2所示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3；R9相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOC(CH3)3；X选自O、NH；Y选自CN、OH；R112选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。6.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA3所示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基甲酰基、NO2、CN、-CH3、-C2H5、-OCH3；R9相互独立的选自：H，-CH3、-COCH3、-COOC(CH3)3；X选自O、NH；Y选自CN、OH；R113选自H、OH、SH、NH2、COOH、CF3、醛基、氨基甲酰基、F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-C4直链或带支链的烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基胺基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基。7.根据权利要求3中的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式IA4所示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8相互独立的选自：H、卤素、OH、SH、NH2、COOH、醛基、氨基...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘站柱，陈晓光，鲁向冉，潘璇，季鸣，贯宝和，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11
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