3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物、其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术公开了一类具有抗炎活性的新型3‑苯基‑7,8‑脱氢葡萄藤戊素(Amurensin H)衍生物及其抗炎活性。具体涉及到一类如通式(I)所示新型结构的3‑芳基‑4取代苯并呋喃衍生物或其医学上可接受的盐。本发明专利技术公开了这类衍生物单体或药用组合物在炎症性相关疾病的临床治疗中的应用。

3-phenyl-7,8-dehydrovinoretin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions and Applications

The invention discloses a novel 3 phenyl 7,8 dehydro grape vine amyl (Amurensin H) derivative with anti-inflammatory activity and its anti-inflammatory activity. Specifically, a class of 3 aryl 4 substituted benzofuran derivatives or their medically acceptable salts with novel structures as shown in General Formula (I) are involved. The invention discloses the application of such derivative monomers or pharmaceutical compositions in the clinical treatment of inflammatory related diseases.

【技术实现步骤摘要】
3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物、其制法和药物组合物与用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类具有苯并呋喃结构的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素(AmurensinH)衍生物或其医学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物及其在炎症性相关疾病的临床治疗中的应用。
技术介绍
炎症是人类疾病的病症基础，与疾病的众多病变互为因果，为疾病病理过程的关键环节。然而，当前抗炎药物，如皮质激素类和非甾体类抗炎药，临床应用中仍存在较多的问题，如易引起消化道不适、出血，增加心脏病或全身凝血障碍性疾病发生等不良反应风险。因此，寻找更为安全有效的抗炎药物仍是当前抗炎药物研究与开发的重要任务。低聚茋类化合物是近30年发展起来的一类新型结构的天然产物，研究表明，该类化合物具有多种药理活性，包括抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗老年痴呆等[J.AsianNat.Prod.Res.,2016,18(4):376-407]，具有较好的研究开发前景。目前，对该类化合物的提取分离、结构鉴定及初步活性筛选已经进行了大量研究。然而，由于结构复杂，在天然产物中普遍含量较少，全合成往往比较困难，样品量的缺乏大大限制了该类化合物的开发研究进程。因此，以活性低聚茋类先导化合物为基础，通过合成、结构优化和构效关系研究，发现新的、成药性更好的药物，对开发利用该类化合物，具有重要意义。AmurensinH是从民间药用植物山葡萄(Vitisamurensis)根中分离得到的一个具有苯并呋喃环的白藜芦醇二聚体化合物[Chin.Chem.Lett.,1999,10(10):817-820]。药理活性研究发现,AmurensinH是一个对多种炎性介质的生成有抑制作用的天然活性成分[Acta.Pharmacol.Sin.,2006,27(6):735-740.]，动物实验证实该化合物可显著抵抗慢性气道炎症，缓解患慢性阻塞性肺病(COPD)小鼠肺组织病理损伤。进一步系统的药理实验显示，该天然产物活性强，毒性较小，是一个具有深入研究价值的活性先导化合物。AmurensinH化合物本身活性方面的研究本研究组已经公开报道，但是有关该化合物系统的结构优化和抗炎活性方面的构效关系研究迄今未见文献报道过。本专利涉及对此化合物进行结构优化和构效关系研究以改善其理化性质及体内抗炎活性的工作。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一类新结构3-苯基-4-取代苯并呋喃类化合物及其衍生物。其制法，药物组合物与用途。本专利技术技术方案的第一方面提供一种如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IAb)、(IAc)、(IAd)及(IB)、(IBa)、(IBb)、(IBc)、(IBd)所示的新结构3-苯基-4-取代苯并呋喃类化合物及其衍生物。本专利技术技术方案的第二方面提供一种药物组合物，其中包括至少一个如通式(I)、(IA)、(IAa)、(IAb)、(IAc)、(IAd)及(IB)、(IBa)、(IBb)、(IBc)、(IBd)所示的3-苯基-4-取代苯并呋喃类化合物、及其药学上可接受的盐和制药领域中常用的载体。本专利技术技术方案的第三方面提供如通式((I)、(IA)、(IAa)、(IAb)、(IAc)、(IAd)及(IB)、(IBa)、(IBb)、(IBc)、(IBd)所示的3-苯基-4-取代苯并呋喃类化合物及其药学上可接受的盐，在制备用于预防、治疗和辅助治疗各种炎性疾病的药物中的应用。所述的各种炎性疾病包括：、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、自身免疫性脑脊髓炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风热湿、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损坏后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。本专利技术所述的化合物包括其衍生物和药效学上可接受的盐。具体而言，本专利技术涉及如通式(I)所示的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物(3-苯基-4-取代苯并呋喃类衍生物)，及其药学上可接受的盐：其中，X选自O、NR5、S；R1选自H、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡啶基；所述环烷基、苯基、吲哚基、呋喃基、萘基、喹啉基和吡啶基的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷硫基、亚甲二氧基、羧基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；取代类型包括单取代，二取代或三取代；L1选自取代或未取代的C0-16的直链或支链烷基，取代或未取代的C0-16的直链或支链酰基，取代或未取代的C2-16的直链或支链烯基，C2-6的炔基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I；R5独立地选自H、取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C1-6的酰基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷氧基、苯基、F、Cl、Br、I；R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。根据本专利技术，优选的通式(I)所示的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物包括，但不限定于通式(IA)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(IA)所示：其中，R1选自H、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡啶基；其中所述环烷基、苯基、吲哚基、呋喃基、萘基、喹啉基和吡啶基的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷硫基、亚甲二氧基、羧基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；取代类型包括单取代、二取代或三取代；L1选自取代或未取代的C0-16的直链或支链烷基，取代或未取代的C0-16的直链或支链酰基，取代或未取代的C2-16的直链或支链烯基，C2-6的炔基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I；R5独立地选自H,取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C1-6的酰基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷氧基、苯基、F、Cl、Br、I；R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。根据本专利技术，优选的通式(IA)所示的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如通式(I)所示的3‑苯基‑7,8‑脱氢葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
2017.10.27 CN 201711026418X1.如通式(I)所示的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐：其中，X选自O、NR5、S；R1选自H、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡啶基；其中所述环烷基、苯基、吲哚基、呋喃基、萘基、喹啉基和吡啶基的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷硫基、亚甲二氧基、羧基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；取代类型包括单取代，二取代或三取代；L1选自取代或未取代的C0-16的直链或支链烷基，取代或未取代的C0-16的直链或支链酰基，取代或未取代的C2-16的直链或支链烯基，C2-6的炔基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I；R5独立地选自H、取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C1-6的酰基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷氧基、苯基、F、Cl、Br、I；R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。2.根据权利要求1的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(IA)所示：其中，R1选自H、取代或未取代的C3-8的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吡啶基；所述环烷基、苯基、吲哚基、呋喃基、萘基、喹啉基和吡啶基的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷硫基、亚甲二氧基、羧基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；取代类型包括单取代，二取代或三取代；L1选自取代或未取代的C0-16的直链或支链烷基，取代或未取代的C0-16的直链或支链酰基，取代或未取代的C2-16的直链或支链烯基，C2-6的炔基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷硫基、F、Cl、Br、I；R5独立地选自H、取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C1-6的酰基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷氧基、苯基、F、Cl、Br、I；R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。3.根据权利要求2的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(IAa)、(IAb)、(IAc)所示：其中，L1选自取代或未取代的C0-16的直链或支链烷基，取代或未取代的C0-16的直链或支链酰基，取代或未取代的C2-16的直链或支链烯基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、F、Cl、Br、I；R5独立地选自H、取代或未取代的C1-6的烷基、取代或未取代的C1-6的酰基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷氧基、苯基、F、Cl、Br、I；R6、R7、R8各自独立地选自氢、羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、C1-6的烷硫基、亚甲二氧基、F、Cl、Br、I、Glu、SO3H、PO3H2；R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。4.根据权利要求3的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于:所述的L1选自C0、C1、C2、C3的直链烷基；R5独立地选自H、C1、C2、C3的直链烷基；R6、R7、R8各自独立地选自氢、羟基、甲氧基、乙酰基、Cl；R2、R3、R4各自独立地选自氢、甲基。5.根据权利要求2的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(IAd)所示：其中，R9独立地选自氢、取代或未取代的C3-8的环烷基，取代或未取代的C1-16的直链或支链烷基，取代或未取代的C1-16的直链或支链酰基，取代或未取代的C2-16的直链或支链烯基，C2-6的炔基；所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、F、Cl、Br、I；R5独立地选自H、取代或未取代的C1-6的烷基；其中，取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、C1-6的烷氧基、苯基、F、Cl、Br、I；R2、R3、R4各自独立地选自氢、C1-6的烷基、C1-6的酰基、Glu、SO3H、PO3H2；Glu表示β-D吡喃葡萄糖基；SO3H表示磺酰基；PO3H2表示磷酰基。6.根据权利要求5的3-苯基-7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于:所述的R9选自取代或未取代的C1-16的直链或支链烷基，取代或未取代的C3-8的环烷基；其中，所述取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、苯基、C1-6的烷氧基、C1-6的酰基、C1-6的酰氧基、F、Cl、Br、I；R5独立地选自氢、C1-3的直链烷基；R2、R3、R4各自独立地选自氢、甲基、乙酰基。7.根据权利要求6的3-苯基-7,8-脱氢葡萄...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚春所，林明宝，侯琦，白金叶，石建功，张纪法，范燕楠，滕彬豪，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11