β-内酰胺酶抑制剂化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为β‑内酰胺酶抑制剂的化合物。该化合物及其药学上可接受的盐与β‑内酰胺类抗生素的联合可用于治疗细菌感染，包括由耐药生物(包括多重耐药生物)引起的感染。本发明专利技术包括根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】β-内酰胺酶抑制剂化合物相关申请本申请要求于2016年9月16日提交的美国临时申请号62/395,464和于2017年2月8日提交的美国临时申请号62/456,423的优先权，其各自的内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及新型口服β-内酰胺酶抑制剂，其药物组合物和使用方法。此外，本专利技术涉及用于治疗细菌感染的治疗方法，包括克服细菌抗生素耐药性。
技术介绍
国际微生物和传染病界持续表示严重担忧抗菌药耐药性的持续演变可能产生现有抗菌剂将会无效的细菌菌株。这样的情况的后果可能具有相当高的发病率和死亡率。一般而言，细菌病原体可以分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体均有有效活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。在与细菌感染的斗争中，β-内酰胺类抗生素是必不可少的。β-内酰胺类是一个广泛的药物类别，它们的核心分子结构中都具有β-内酰胺，并且通常通过抑制细菌的细胞壁合成而显示出针对广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的有效性。因为该药物靶标没有真核生物类似物，所以它们的毒性低并且它们通常耐受性好。它们一直是对抗细菌感染的最广泛配制的、安全有效的药物。然而，它们的有效性受到高度耐药性的感染性菌株例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)以及铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)和其它肠杆菌科的多重耐药(MDR)菌株的限制。这样的耐药细菌是患者发病和死亡的主要原因。Helfand，β-内酰胺对抗新兴'超级细菌'：进展和意想不到的困难(β-lactamsAgainstEmerging‘Superbugs’:ProgressandPitfalls)，ExpertRev.Clin.Pharmacol.1(4)：559-571(2008)。单独的β-内酰胺类抗生素和与β-内酰胺酶抑制剂的组合仍然代表了用于对抗疾病的抗菌剂的必要部分。革兰氏阴性菌感染的β-内酰胺耐药性主要由β-内酰胺酶活性驱动；并且对β-内酰胺类抗生素的明显依赖性导致β-内酰胺酶的多样化和增加的普遍性。这些β-内酰胺酶驱动了对于甚至最新的β-内酰胺类抗生素的耐药性。Llarrull等人，β-内酰胺的未来(TheFutureofBeta-Lactams)，CurrentOpinioninMicrobiology，13：551-557(2010)。对这些药物功效的主要威胁是超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的普遍性增加。β-内酰胺酶是由一些细菌产生的酶，它使β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺部分开环，从而使其失活。目前有四类β-内酰胺酶，表示为A类、B类、C类和D类。A类、C类和D类β-内酰胺酶是丝氨酸β-内酰胺酶，而B类β-内酰胺酶是金属-β-内酰胺酶(MBL)。Bush和Jacoby，更新的β-内酰胺酶功能分类(UpdatedFunctionalClassificationofβ-Lactamases)，AntimicrobialAgentsandChemotherapy，54(3)：969-976(2010年3月)。为了帮助提高β-内酰胺类抗生素的有效性，已经开发了一些β-内酰胺酶抑制剂。然而，当前可用的β-内酰胺酶抑制剂在许多情况下不足以对抗不断增加的β-内酰胺酶多样性。目前使用的三种最常见的丝氨酸β-内酰胺酶剂—克拉维酸、他唑巴坦和舒巴坦—仅对某些A类酶有活性，这严重限制了它们的效用。此外，最近批准或目前在临床试验中的新型β-内酰胺酶抑制剂例如阿维巴坦和MK-7655只可用于静脉内使用，并主要对A类和C类酶起作用，对D类β-内酰胺酶的有效性甚微。Bebrone等人，目前抗菌化疗的挑战：集中于β-内酰胺酶抑制(CurrentChallengesinAntimicrobialChemotherapy：Focusonβ-LactamaseInhibition)，Drugs，70(6)：651-679(2010)。虽然这些药物表现了相对于当前可用的β-内酰胺酶抑制剂的显著改善，但是对于对抗如今所见的显著β-内酰胺耐药性而言，有效打击所有三类丝氨酸β-内酰胺酶的药剂、以及在院外使用的口服有效剂型的附加效益是所希望的。目前，还没有口服施用并对C类或D类β-内酰胺酶有效的β-内酰胺酶抑制剂被批准，而对常规抗生素的耐药率持续上升。WO2013/150296中描述了与本文公开的化合物类似的化合物，其具有广泛的β-内酰胺酶抑制谱(对大多数A类、C类和D类β-内酰胺酶有效)。该专利申请的特征在于根据下式的化合物：虽然WO2013/150296申请的化合物表现出目前市场上或诊所中的β-内酰胺酶抑制剂谱的明显改进，但其中描述的化合物仅可以静脉内(IV)施用，因为它们不是口服可生物利用的。而且，其中公开的化合物不能通过使用在分子的硫酸酯活化基团上的前药来使其口服可生物利用。因此，这些强效β-内酰胺酶抑制剂限于静脉内或肠胃外施用，而这通常只能在医院环境中发生。因此，对于患有严重耐药性感染但其它方面健康且不需要住院的患者，或者可以出院但将会从门诊患者环境的抗菌治疗(也称为“口服转换疗法”)中受益的患者，治疗选择存在限制。WO2013/150296申请的化合物具有为患者提供比已鉴定的任何化合物更有效和更广泛的β-内酰胺酶抑制的潜力，但是该化合物目前需要在医院环境中静脉内施用。迫切需要一种新的广谱口服β-内酰胺酶抑制剂，它将为感染了耐药病原体的患者提供明显的益处，这些患者是也许能在医院环境之外治疗的患者、或者住院但可能没有可靠的静脉通路的患者。这样的患者可以患有来自产生一种或多种β-内酰胺酶的病原体的严重而复杂的感染，但可以不需要在医院环境中治疗，或者那些最初在医院用IVβ-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合成功治疗的感染中恢复、但将从医院环境外的连续β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂联合治疗中受益的患者—而这样的治疗只有用例如本文所述的口服活性的广谱β-内酰胺酶抑制剂才有可能。此外，对于需要住院进行初始治疗的耐药细菌感染患者，可以在医院环境中静脉施用如式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)和(Va)中所述的本专利技术化合物，直到患者足够稳定以便出院进入社区环境。出院后，患者可以通过在社区环境中施用式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)之一的化合物来继续用相同的药物治疗，同时保持一致的治疗，直到细菌感染消退。一旦患者好得足以出院，目前还没有可以通过IV施用并具有口服施用的额外效益的A类、C类和D类β-内酰胺酶抑制剂。医生能够根据患者的需求定制护理将使需要住院的患者更早出院，并通过避免长期住院以显著缩减总体治疗成本。迫切需要新的口服活性的β-内酰胺酶抑制剂，其对A、C和D类β-内酰胺酶中的多于一种有效。
技术实现思路
本专利技术涉及作为口服可利用的β-内酰胺酶抑制剂的化合物。所述化合物及其药学上可接受的盐与β-内酰胺类抗生素联合可用于治疗细菌感染，包括由耐药生物、包括多重耐药生物引起的感染。更具体地，本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.16 US 62/395,464;2017.02.08 US 62/456,4231.一种根据式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：R1是-C(O)NR7R8、-CN、苯基、5-6元杂芳基、-C(O)NR’NR’C(O)R9、-C(O)NR’OR10或C1-C6芳基基团，其中所述芳基基团被由卤素、C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NR7R8、-NR7COR9、5-6元杂芳基和5-7元杂环基组成的组中的一至三个基团取代，并且其中由R1表示的苯基和杂芳基任选地且独立地被选自卤素、-OH、C1-C3烷氧基、-CN、-NR7R8和-CONR7R8中的1-3个基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C3-C6环烷基；R4和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-CO2R9、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；R6是氢、C1-C12烷基、C1-C4烷基-C1-C3烷氧基-(NR’C1-C6烷基)-C1-C3烷氧基、C1-C4烷基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基、C2-C12烯基、C3-C10环烷基、5-6元杂芳基和5-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂芳基和杂环基任选地且独立地被选自羧基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和苯基中的1-6个基团取代；每个R7和R8独立地是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，其中由R7或R8表示的烷基、烷氧基、苯基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地且独立地被选自如下的1-6个基团取代：任选地被一或两个-F原子、羧基或-CO(OC1-6烷基)取代的5-6元杂环基，5-6元杂芳基，-CN，-OH，任选地被-NH2或-OH取代的C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3卤代烷氧基，C1-C3烷氧基-NHCO(C1-C3烷基)，-NHCO(C1-C3烷氧基)，-S(O)2NR’R”，-NHS(O)2NR’R”，-NHS(O)2(C1-C3烷基)，-NR’R”和-C(O)NR’R”；每个R9是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷氧基；每个R10是C1-C3烷基，其任选地被选自如下的1-6个基团取代：任选地被一或两个-F原子、羧基或-CO(OC1-6烷基)取代的5-6元杂环基，C3-C6环烷基，5-6元杂芳基，-CN，-OH，-NHCO(C1-C3烷基)，-NHCO(C1-C3烷氧基)，-S(O)2NR’R”，-NHS(O)2NR’R”，-NHS(O)2(C1-C3烷基)，-NR’R”或-C(O)NR’R”；并且每个R’和R”独立地是氢、甲基、乙基或丙基；或者R’和R”与它们所连接的氮合起来形成5-6元杂环基；条件是R2和R3中的至少一个不是氢。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6是C1-C12烷基、C1-C4烷基-C1-C3烷氧基-(NR’C1-C6烷基)-C1-C3烷氧基、C1-C4烷基-C1-C3烷氧基-C1-C3烷氧基、C2-C12烯基、C3-C10环烷基、5-6元杂芳基和5-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂芳基和杂环基任选地且独立地被选自羧基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和苯基中的1-6个基团取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其是根据式(Ia)的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：R1是-C(O)NR7R8、-CN、苯基、5-6元杂芳基、-C(O)NR’NR’C(O)R9、-C(O)NR’OR10或C1-C6芳基基团，其中所述芳基基团被由卤素、C1-C3烷氧基、-OH、-CN、-NR7R8、-NR7COR9、5-6元杂芳基和5-7元杂环基组成的组中的一至三个基团取代，并且其中由R1表示的苯基和杂芳基任选地且独立地被选自卤素、-OH、C1-C3烷氧基、-CN、-NR7R8和-CONR7R8中的1-3个基团取代；R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C3-C6环烷基；R4和R5独立地选自氢、卤素、-CN、-CO2R9、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基；每个R7和R8独立地是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、苯基、C3-C6环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳基，其中由R7或R8表示的烷基、烷氧基、苯基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地且独立地被选自如下的1-6个基团取代：任选地被一或两个-F原子、羧基或-CO(OC1-6烷基)取代的5-6元杂环基，5-6元杂芳基，-CN，-OH，任选地被-NH2或-OH取代的C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3卤代烷氧基，C1-C3烷氧基-NHCO(C1-C3烷基)，-NHCO(C1-C3烷氧基)，-S(O)2NR’R”，-NHS(O)2NR’R”，-NHS(O)2(C1-C3烷基)，-NR’R”和-C(O)NR’R”；每个R9是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或C1-C6烷氧基；每个R10是C1-C3烷基，其任选地被选自任如下的1-6个基团取代：选地被一或两个-F原子、羧基或-CO(OC1-6烷基)取代的5-6元杂环基，C3-C6环烷基，5-6元杂芳基，-CN，-OH，-NHCO(C1-C3烷基)，-NHCO(C1-C3烷氧基)，-S(O)2NR’R”，-NHS(O)2NR’R”，-NHS(O)2(C1-C3烷基)，-NR’R”或-C(O)NR’R”；并且每个R’和R”独立地是氢、甲基、乙基或丙基；或者R’和R”与它们所连接的氮合起来形成5-6元杂环基；条件是R2和R3中的至少一个不是氢。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其是根据式(II)的化合物：或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1或2所述的化合物，其是根据式(III)的化合物：或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求3所述的化合物，其是根据式(IIa)的化合物：或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求3所述的化合物，其是根据式(IIIa)的化合物：或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1-4或6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是C1-C3烷基。9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是甲基。10.根据权利要求1、2、3、5或7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是C1-C3烷基。11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是甲基。12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自恶二唑、-C(O)NHNHC(O)(C1-C3烷基)、-CH2NH2、-CH2NHCO(C1-C3烷氧基)、-CH2NHCO(C1-C3烷基)或-CH2NHCO(C1-C3卤代烷基)，其中所述R1的恶二唑任选地被-OH、C1-C3烷氧基、-NR7R8或-CONR7R8取代。13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-CH2NH2、14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是：-CN，其中R11是氢或-C(O)NH2。15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是-CN或-C(O)NH2。16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是-CN。17.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是-C(O)NR7R8。18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7和R8两者均是氢。19.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7是氢，并且R8是：1)任选地被C1-C3烷基或C1-C3烷基-NH2取代的苯基，2)C1-C3烷基或3)C1-C3烷氧基，其中由R8表示的每个烷基或烷氧基任选地且独立地被C3-C6环烷基、-CN、-OH、-NH2、-SO2NH2、-NHSO2NH2、-C(O)NH2、-NHC(O)(C1-C3烷基)、吡嗪基、氧杂环丁基、恶唑基、或任选地被一个或多个羧基、氟或-C(O)O(C1-C6烷基)取代的吡咯烷基取代。20.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7是氢，并且R8选自由以下组成的组：-CH2CN和-CH2OH。21.根据权利要求4所述的化合物，其是根据式(IV)的化合物：或其药学上可接受的盐。22.根据权利要求5所述的化合物，其是根据式(V)的化合物：或其药学上可接受的盐。23.根据权利要求6所述的化合物，其是根据式(IVa)的化合物：或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求7所述的化合物，其是根据式(Va)的化合物：或其药学上可接受的盐。25.根据权利要求1、2、4、5或8-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6是C1-C12烷基。26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6是乙基、异丙基、2-丁基或异戊基。27.根据权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6是异丙基。28.根据权利要求1、2、4、5或8-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6是C1-C4烷基-OC(O)-(NHC1-C6烷基)-C(O)C1-C3烷氧基、C1-C4烷基-OC(O)-C1-C4烷基或C1-C4烷基-OC(O)-C1-C3烷氧基。29.根据权利要求1、2、4、5或8-22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6选自由以下组成的组：甲基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基或正壬基。30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5独立地是H、甲基或氟。31.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5中的一个是氢，并且另一个是氟。32.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是氟，并且R5是氢。33.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是氢，并且R5是氟。34.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5两者均是氟。35.根据权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4和R5两者均是氢。36.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。37.根据权利要求36所述的药物组合物，其还包含β-内酰胺类抗生素。38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中，所述β-内酰胺类抗生素选自头孢泊肟、头孢呋辛、替吉莫南、劳拉卡帕、头孢克肟、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢他美、头孢丙烯、头孢布坦、头孢托仑、法罗培南、替比培南、阿莫西林、羧苄青霉素、头孢地尼、氨苄西林、头孢托仑及其前药。39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中，所述β-内酰胺类抗生素是头孢泊肟酯或头孢呋辛酯。40.一种用于治疗有此需要的受试者的细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-35中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐是如权利要求1、2、4、5、8-22或25-35中所述的根据式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中的任一种。42.根据权利要求40或41所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐与β-内酰胺类抗生素联合施用。43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述β-内酰胺类抗生素是头孢泊肟、头孢呋辛、替吉莫南、劳拉卡帕、头孢克肟、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢他美、头孢丙烯、头孢布坦、头孢托仑、法罗培南、替比培南、阿莫西林、羧苄青霉素、头孢地尼、氨苄西林、头孢托仑或其前药。44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述β-内酰胺类抗生素是头孢泊肟酯或头孢呋辛酯。45.根据权利要求40-44中任一项所述的方法，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐是口服施用的。46.一种用于治疗有此需要的受试者的细菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如权利要求3、6-20、23、24或30-35中任一项所述的根据式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)中任一种的化合物、或其药学上可接受的盐。47.根据权利要求46所述的方法，其中，如权利要求3、6-20、23、24或30-35中任一项所述的根据式(Ia)、(IIa)、(IIIa)、(IVa)或(Va)中任一种的化合物或其药学上可接受的盐是静脉内、腹膜内、肌内或皮下施用的。48.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾内尔·科米塔普莱瓦尔，托马斯·佛朗索瓦·杜兰德雷维尔，利兹·高蒂尔，约翰·奥唐奈，扬·罗梅罗，鲁本·托马斯，杰伦·库涅拉·维尔海连，吴新和，吴晓云，张靖，格雷戈里·S·巴萨拉布，比尔·莫斯，
申请(专利权)人：恩塔西斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB