环己基苯甲酰胺化合物制造技术

以下提供式I的化合物，

Cyclohexyl benzamide compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】环己基苯甲酰胺化合物本专利技术涉及一系列环己基苯甲酰胺化合物、其药学上可接受的盐，以及它们的治疗用途。据报道，GPR142在胰脏细胞中被表达，并且与高血糖条件下胰岛素的刺激分泌有关。需要实现GPR142激动的化合物。据报道为GPR142激动剂的化合物公开在M.Lizarzaburu等人,“DiscoveryandOptimizationofanovelseriesofGPR142agonistsforthetreatmentoftype2diabetes”,BioorganicandMedicinalChemistryLetters22(2012)5942-5947中。Lizaraburu所报道的化合物是一系列苯丙氨酸相关结构。本专利技术提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中*表示手性中心；R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2；R2选自H和-CH3，或R1和R2可一起形成含O且N键合至R1的稠合六元杂环；R3为H或-CH3；R4为H或-CH3；且R5选自Cl、-CF3和-OCF3；或式I中的*符号表示手性中心。环己烷环上1和3位手性中心的单个碳原子可具有R或S构型。优选的本专利技术化合物在四氢吡喃环的4位碳上连接苯甲酰胺且在2位碳上连接三唑环，彼此呈cis(顺式)构型，如式2所示。在另一个形式中，本专利技术提供式2化合物或其药学上可接受的盐，其中“*”表示手性中心且连接至两个手性中心的取代基彼此呈cis；R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2；R2选自H和-CH3，或R1和R2可一起形成含O且N键合至R1的稠合六元杂环；R3为H或-CH3；R4为H或-CH3；且R5选自Cl、-CF3和-OCF3。在优选的实施方案中，R1选自-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2。在仍然更优选的实施方案中，R1为-CH3。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2一起形成含O且N连接至R1的稠合六元杂环。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH3。在某些实施方案中，R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2。在其他实施方案中，R1为-CH3。在优选的实施方案中，R3可为H；R4可为H或-CH3；且R5可选自Cl、-CF3和-OCF3。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。在某些实施方案中，R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2。在其他实施方案中，R1为-CH3。在优选的实施方案中，R3可为-CH3；R4可为H或-CH3；且R5可选自Cl、-CF3和-OCF3。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH3。在某些实施方案中，R1可选自-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2；更优选R1可为-CH3；R2可为H或CH3；R4可为H或-CH3；且R5可选自Cl、-CF3和-OCF3。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-CH3。在某些实施方案中，R1选自-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2。在其他实施方案中，R1为-CH3。在其他实施方案中，R2为H；且R5可选自Cl、-CF3和-OCF3。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为Cl或-OCF3。优选地，R5为Cl；R1选自-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2。在其他实施方案中，R1为-CH3。在其他实施方案中，R2为H；R3为H；且R4为-CH3。在另一个形式中，本专利技术提供式3的化合物或其药学上可接受的盐，其中*表示手性中心。在另一个形式中，本专利技术提供式3的化合物或其药学上可接受的盐，其中*表示手性中心，且连接至手性中心的取代基彼此呈cis。在一个实施方案中，式4的化合物作为游离碱提供。在另一个形式中，本专利技术提供药物组合物，包含根据式1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和至少药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂之一。在另一个形式中，本专利技术提供用于治疗需要II型糖尿病治疗的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的药学可接受的组合物，所述组合物包含根据式1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个形式中，本专利技术提供用于治疗需要II型糖尿病治疗的患者的方法，包括向所述患者施用有效量的根据式1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于疗法。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于疗法以治疗II型糖尿病。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。在另一个形式中，本专利技术提供根据式1至4任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物中的用途。本专利技术还可包括根据式1至4任一项的化合物和第二种药学活性剂。该第二种药学活性剂适合于与GPR142激动剂组合以相继、同时或并行方式施用。在一个实施方案中，该第二种药用活性剂是有效治疗糖尿病的活性剂。在另一个实施方案中，该第二药用活性剂为例如二甲双胍。本专利技术的化合物为GPR142激动剂，且本专利技术涵盖用于治疗与GPR142减少有关的疾病或病症的方法。根据式1至4任一项的本专利技术化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗与GPR142调节有关的疾病或病症。本文所用的术语“治疗”包括减缓、减少或逆转现有症状、障碍、病症或疾病的进展或严重性，其可包括治疗糖尿病且优选Ⅱ型糖尿病。本文所用的术语“患者”指的是哺乳动物、禽或鱼。优选地，患者为人或哺乳类宠物，如狗或猫或其它家养哺乳动物如牛、猪、马、羊、兔和山羊；或其它牲畜如禽或鱼。本文所用的术语“有效量”指的是本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，其在单次或多次给药施用至患者在哺乳动物中提供所需效果。应理解，实际所施用的活性剂的量将有临床医生或兽医参考相关情形来确定，包括所治疗的病症、所选施用途径、所施用的实际活性剂、个体患者的年龄、体重和响应以及症状的严重性及其他相关情形。在一个实例中，有效量可以是有效降低血液或血浆葡萄糖水平的本专利技术化合物的量。本专利技术化合物可以作为药学上可接受的盐提供。“药学上可接受的盐”指的是被认为对于临床和/或兽医使用可接受的本专利技术化合物的盐。药学上可接受的盐及其制备方法的实例可见于P.Stahl等人,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley-VCH,2002)和S.M.Berge等人,“PharmaceuticalSalts“，JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月。术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”意指所述载体、稀释剂或赋形剂与组合物的其它成分在药学上相容。药物组合及其制备方法是已知的，实例可见于“Remington:TheScienceandPr本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式的化合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.22 CN PCT/CN2016/0910251.下式的化合物或其药学上可接受的盐，其中*表示手性中心；R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2；R2选自H和CH3，或R1和R2可以一起形成含O的稠合六元杂环且N键合至4R1；R3为H或-CH3；R4为H或-CH3；且R5选自Cl、-CF3和-OCF3。2.下式化合物或其药学上可接受的盐，其中*表示手性中心且连接至手性中心的取代基彼此呈cis；R1选自H、-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2；R2选自H和-CH3，或R1和R2可以一起形成含O且N键合至R1的稠合六元杂环；R3为H或-CH3；R4为H或-CH3；且R5选自Cl、-CF3和-OCF3。3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH2OCH3和-CH2CHF2。4.权利要求1-3任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CHF2。5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-CH3。6.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1与R2共同形成含O且N连接至R1的稠合六元杂环。7.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡治隆，刘连柱，马天伟，曾蜜，张海珍，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US