制备类胡萝卜素单酯的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备式(I)的类胡萝卜素单酯，包括式(I)的立体异构体的方法，其中R

Preparation of Carotenoid Monoester

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备类胡萝卜素单酯的方法本专利技术涉及一种制备式(I)的类胡萝卜素单酯的新方法，其中R1、R2、R3、X1和X2如本文中定义。专利技术背景天然产生的虾青素和玉米黄素通常以脂肪酸的单酯和二酯的形式存在。取决于来源，脂肪酸的类型和酯化程度可能不同。例如在微藻雨生红球藻(Haematococcuspluvialis)中，如K.Holtin等人2009,Anal.Bioanal.Chem.395,1613中所述，虾青素主要以棕榈酸、油酸、亚油酸或亚麻酸的单酯形式存在。例如在US7,291,749、US7,723,327、EP1500645和D.Breithaupt等人2004,J.Agricult.FoodChem.52,3870中已经报道了虾青素单酯的合成。所有这些合成基于未酯化虾青素的酰化。但是，这种方法伴随着显著缺点，因为其几乎始终导致形成不仅含有单酯还含有二酯和通常一些未反应的虾青素的混合物。本领域中已知用于生成单酯的另一选择是虾青素二酯的部分水解，这同样产生单酯、虾青素和通常痕量的未反应二酯的混合物。因此，在任一情况下，都需要精心措施从复杂混合物中分离单酯。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供一种制备大范围的根据式(I)的单酯的简单高效的方法，该酯衍生自各种不同的酸，特别包括脂肪酸和氨基酸，后者通常是N-保护的。已经发现，可通过在碱或潜碱(cryptobase)存在下式(II)的酯化鏻盐和式(III)的未酯化12’-阿朴胡萝卜素醛之间的Wittig反应真正实现这一目的其中变量R1、R2、R3、R4、Y-、X1和X2如本文中定义。因此，本专利技术首先涉及一种制备式(I)的类胡萝卜素单酯，包括式(I)的立体异构体的方法，所述方法包括使式(II)的鏻盐或其立体异构体与式(III)的12′-阿朴胡萝卜素醛或其立体异构体在碱或潜碱存在下反应。这一反应在下文中也被称为“反应A”。在式(I)、(II)和(III)中，变量X1、X2、R1、R2和R3具有下列含义：X1、X2相同或不同并选自CH2和C＝O；R1选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基、C1-C4-烷氧基，其中上述七种基团的烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基和五烯基结构部分是未取代的或可带有1、2或3个选自卤素、-OH和C1-C4-烷氧基的取代基，C6-C10-芳基、苄基、苯氧基、苯甲酰氧基，其中上述四种基团的芳基结构部分是未取代的或可带有1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的取代基，A-COOH、A-CONH2、A-COO-(C1-C4-烷基)，和A-NRaRb，R2和R3各自互相独立地选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基、C1-C4-烷氧基，其中上述七种基团的烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基和五烯基结构部分是未取代的或可带有1、2或3个选自卤素和C1-C4-烷氧基的取代基，R2也可选自-COOH、-COO-(C1-C4-烷基)，和-NRaRb，或R1和R2一起形成式(I-1)的基团，或R1、R2和R3一起形成式(I-2)的基团，或如果R2是-NRaRb，R1与Ra一起可形成C3-C4-烷二基，并且其中，只要它们出现，*在式(I-1)和(I-2)中是指与分子的其余部分的连接点；Ra选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)H、-C(O)-C1-C3-烷基、C4-C7-环烷基和N-保护基，如叔丁氧基羰基(-Boc)和羧基苄基(-Cbz)，Rb选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)-C1-C3-烷基和N-保护基，如-Boc和-Cbz，且Rc选自氢、C1-C19-烷基、C2-C19-烯基、C4-C19-二烯基、C6-C19-三烯基、C8-C19-四烯基、C1-C4-烷二基-COOH、C2-C4-烯二基-COOH和C2-C4-炔二基-COOH，Rd是氢或C1-C4-烷基，且A选自C1-C5-烷二基、C2-C5-烯二基和C2-C5-炔二基；在式(II)中，变量R4和Y-具有下列含义：R4选自苯基、叔丁基和甲苯基，且Y-选自卤素离子、硫酸根、硫酸氢根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、硝酸根和C1-C3-烷基甲酸根。在另一方面中，本专利技术涉及一种制备式(II)的鏻盐的方法，其包括化合物(IV)或其立体异构体其中变量X1、R4和Y-具有本文定义的含义，与式(V)的羧酸或与其衍生物之一的反应其中变量R1、R2和R3具有本文定义的含义，且在n＝1时，变量Z选自卤素、-OH、-O-C(O)-C1-C4-烷基，且在n＝2时，变量Z是O或S，其中所述反应在叔胺存在下进行，并且在使用Z＝OH的式(V)的化合物的情况下还在活化剂存在下进行。这一反应在下文中也被称为“反应B”。反应B也是平行专利申请的一部分。本专利技术还涉及一种制备式(I)的类胡萝卜素单酯，包括式(I)的立体异构体的方法，所述方法包括：作为第一步骤的通过反应B制备式(II)的鏻盐或其立体异构体，然后在第二步骤中使式(II)的鏻盐或其立体异构体与式(III)的12′-阿朴胡萝卜素醛或其立体异构体在碱或潜碱存在下反应。本专利技术进一步涉及如本文定义的式(II)的鏻盐，条件是基团-C(O)CR1R2R3不是乙酰基、乙氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、棕榈酰基、硬脂酰基或油酰基。本专利技术的方法提供获得式(I)的类胡萝卜素单酯，例如尤其是虾青素和玉米黄素的单酯的简易高效的途径。特别地，本专利技术的方法的反应A通过极大避免形成不想要的副产物，特别例如类胡萝卜素二酯和未酯化类胡萝卜素(它们通常只能困难地和非常费力地除去)而避免现有技术的方法的缺点。专利技术详述在本专利技术中，通用的术语如下定义：前缀Cx-Cy是指具体情况中的可能碳原子数。术语“卤素”在每种情况下是指氟、溴、氯或碘，优选氟、氯或溴，就Z而言尤其是氯，就Y-而言尤其是溴。如此处和在烷氧基等的烷基结构部分中所用的术语“C1-C20-烷基”是指具有1至3(″C1-C3-烷基″)、1至4(″C1-C4-烷基″)或1至20(″C1-C20-烷基″)个碳原子的饱和直链或支化烃基。C1-C3-烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。C1-C4-烷基另外是丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。C1-C20-烷基另外还是例如戊基、1-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基及其位置异构体。本文所用的术语“C2-C20-烯基”是指具有2至20个碳原子和在任何位置的双键的单不饱和的直链或支化烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(I)的类胡萝卜素单酯，包括式(I)的立体异构体的方法，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.16 EP 16189284.91.一种制备式(I)的类胡萝卜素单酯，包括式(I)的立体异构体的方法，其中X1、X2相同或不同并选自CH2和C＝O；R1选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基、C1-C4-烷氧基，其中上述七种基团的烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基和五烯基结构部分是未取代的或带有1、2或3个选自卤素、-OH和C1-C4-烷氧基的取代基，C6-C10-芳基、苄基、苯氧基、苯甲酰氧基，其中上述四种基团的芳基结构部分是未取代的或带有1、2或3个选自卤素、-OH、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的取代基，A-COOH、A-CONH2、A-COO-(C1-C4-烷基)，和A-NRaRb，R2和R3各自互相独立地选自氢、C1-C20-烷基、C2-C20-烯基、C4-C20-二烯基、C6-C20-三烯基、C8-C20-四烯基、C10-C20-五烯基、C1-C4-烷氧基，其中上述七种基团的烷基、烯基、二烯基、三烯基、四烯基和五烯基结构部分是未取代的或带有1、2或3个选自卤素和C1-C4-烷氧基的取代基，R2也可选自-COOH、-COO-(C1-C4-烷基)，和-NRaRb，或R1和R2一起形成式(I-1)的基团，或R1、R2和R3一起形成式(I-2)的基团，或如果R2是-NRaRb，R1与Ra一起可形成C3-C4-烷二基，并且其中，只要它们出现，*在式(I-1)和(I-2)中是指与分子的其余部分的连接点；Ra选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)H、-C(O)-C1-C3-烷基、C4-C7-环烷基和N-保护基，如叔丁氧基羰基(-Boc)和羧基苄基(-Cbz)，Rb选自氢、C1-C4-烷基、-C(O)-C1-C3-烷基和N-保护基，如-Boc和-Cbz，且Rc选自氢、C1-C19-烷基、C2-C19-烯基、C4-C19-二烯基、C6-C19-三烯基、C8-C19-四烯基、C1-C4-烷二基-COOH、C2-C4-烯二基-COOH和C2-C4-炔二基-COOH，Rd是氢或C1-C4-烷基，且A选自C1-C5-烷二基、C2-C5-烯二基和C2-C5-炔二基；其包括使式(II)的鏻盐或其立体异构体：其中X1、R1、R2和R3如对式(I)所定义，R4选自苯基、叔丁基和甲苯基，且Y-选自卤素离子、硫酸根、硫酸氢根、甲磺酸根、甲苯磺酸根、苯磺酸根、硝酸根和C1-C3-烷基甲酸根，与式(III)的12′-阿朴胡萝卜素醛或其立体异构体在碱或潜碱存在下反应：其中X2如对式(I)所定义。2.根据权利要求1的方法，其中所述反应在选自叔胺和醇盐的碱存在下进行。3.根据权利要求2的方法，其中所述叔胺选自(C1-C6-烷基)3N、1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N-甲基咪唑、任选带有1、2或3个选自甲基和乙基的取代基的吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、4-(1-吡咯烷基)吡啶，以及其中所述醇盐选自碱金属C1-C5-醇盐。4.权利要求2或3任一项的方法，其中碱总量基于每摩尔式(II)的鏻化合物为0.5至2mol，特别是0.8至1.5。5.权利要求1的方法，其中所述反应在选自具有2至6个碳原子的脂族或脂环族环氧化物的潜碱存在下进行。6.权利要求5的方法，其中所述潜碱反应在选自氯离子、溴离子或碘离子的卤素阴离子存在下进行。7.权利要求5或6任一项的方法，其中潜碱总量基于每摩尔式(II)的鏻化合物为1.5至20mol，特别是2至10mol。8.根据前述权利要求任一项的方法，其中式(II)的化合物与式(III)的化合物的摩尔比为1:1至2:1。9.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述反应在非质子溶剂中...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·舍费尔，W·西格尔，
申请(专利权)人：巴斯夫欧洲公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE