【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗细菌感染的头孢布烯和克拉维酸的组合相关申请的交叉引用本申请要求2016年7月14日提交的题为“用于治疗细菌感染的组合产品及其制备或给药方法”的美国临时专利申请62/362,293和2017年2月28日提交的题为“用于治疗细菌感染的组合产品及其制备或给药方法”的美国临时专利申请62/465,051的优先权，其内容为了所有目的通过引用整体并入本文。
本专利技术提供了使用头孢菌素抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合治疗细菌感染。具体地，本专利技术提供了尿路感染，包括并发的尿路感染、无并发症的尿路感染和由肠杆菌科的菌种(但不限于此)引起的急性肾盂肾炎的治疗。
技术介绍
多药耐药在肠杆菌科中非常普遍，其成员是最主要的尿路病原体，包括并发的尿路感染(cUTI)中最常见的致病病原体。许多肠杆菌科分离物产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，使得它们对许多可用的抗生素具有耐药性，包括许多口服抗生素。目前，在美国或欧盟尚未批准口服给予头孢菌素和β-内酰胺酶抑制剂的组合产品，或者正在临床开发用于治疗细菌感染，包括涉及产生ESBL的肠杆菌科的感染。致病菌的耐药性是一个日益严重的问题。需...
【技术保护点】
1.一种治疗个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：所述细菌感染是由表达超广谱β‑内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；和所述方法的特征在于以下(i)‑(iii)中的一种或多种：(i)组分(a)以800‑1800mg总的日剂量给予个体；(ii)组分(b)以250‑750mg总的日剂量给予个体；(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.14 US 62/362,293;2017.02.28 US 62/465,0511.一种治疗个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：所述细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；和所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：(i)组分(a)以800-1800mg总的日剂量给予个体；(ii)组分(b)以250-750mg总的日剂量给予个体；(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。2.一种预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：所述细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；和所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：(i)组分(a)以800-1800mg总的日剂量给予个体；(ii)组分(b)以250-750mg总的日剂量给予个体；(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在同一药物组合物中一起给予。4.一种治疗或预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；其中：所述细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；组分(a)以总的日剂量800-1800mg给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量为约300-400mg；和组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中组分(b)以约250-750mg总的日剂量口服给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(b)的分剂量为约100-250mg。5.一种治疗或预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐；其中：所述细菌感染是由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起的；组分(b)以总的日剂量250-750mg给予和/或每天以两个或更多个分剂量给予，其中组分(b)的分剂量为约100-250mg；和组分(b)与组分(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物一起给予，其中组分(a)以约800-1,800mg总的日剂量口服给予和/或以两个或更多个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量为约300-400mg。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)。7.一种治疗个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)；和/或所述细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或者由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起。8.一种预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中：所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)；和/或所述细菌感染与表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科相关或者由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科引起。9.一种治疗个体细菌感染的方法，其中所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌引起，并且其中所述个体过去已经给予过抗生素来治疗细菌感染。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述组分(a)是头孢布烯二水合物。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述组分(b)是克拉维酸钾。12.如权利要求1-2和4-11中任一项所述的方法，其中，组分(a)与组分(b)同时、并行或相继给予。13.如权利要求7-12中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在同一药物组合物中一起给予。14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-7:1给予个体。15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，组分(a)以与组分(b)的比率为1:1-3:1给予个体。16.如权利要求7-15中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于以下(i)-(iii)中的一种或多种：(i)组分(a)以800-1800mg总的日剂量给予个体；(ii)组分(b)以250-750mg总的日剂量给予个体；(iii)总的日剂量以组分(a)和(b)中的一种或两种的两个或更多个分剂量给予。17.如权利要求1-3，6和10-16中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(i)并且总的日剂量以每天两个或更多个分剂量给予。18.如权利要求1-3，6和10-17中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(ii)并且总的日剂量以每天两个或更多个分剂量给予。19.如权利要求1-3，6和10-18中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于(i)，(ii)和(iii)。20.如权利要求1-6和10-19中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的总的日剂量以每天2-5个分剂量给予。21.如权利要求1-6和10-20中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种的总的日剂量以每天2或3个分剂量给予。22.如权利要求1-6和10-21中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量以约300-600mg组分(a)的量给予。23.如权利要求1-6和10-22中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约300-400mg组分(a)。24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中，组分(a)以900-1200mg总的日剂量给予。25.如权利要求1-6和10-24中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约100-250mg组分(b)。26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中，组分(b)以375-562.5mg总的日剂量给予。27.一种治疗或预防个体肠杆菌科细菌感染的方法，所述方法包括口服给予个体(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物；和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐，其中，所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述肠杆菌科表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)；和其中：(i)组分(a)和组分(b)以每天两个或三个分剂量给予，其中组分(a)的分剂量为约300-400mg，组分(b)的分剂量为约100-250mg；和/或(ii)组分(a)以900-1200mg总的日剂量给予，组分(b)以375-562.5mg总的日剂量给予。28.如权利要求1-6和10-27中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量为约125-187.5mg。29.如权利要求1-6和10-28中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约400mg。30.如权利要求1-6和10-29中任一项所述的方法，其中，组分(a)的分剂量为约300mg。31.如权利要求1-6和10-30中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量以125mg的量给予。32.如权利要求1-6和10-31中任一项所述的方法，其中，组分(b)的分剂量以187.5mg的量给予。33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，可溶片，小药囊，混悬剂或片剂。34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成胶囊，并且所述胶囊的大小为0,1或2。35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)中的一种或两种被配制成用于调节或延长释放。36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中，所述肠杆菌科细菌是弗罗因德枸橼酸杆菌，产气肠杆菌，阴沟肠杆菌，大肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌或奥克西托克雷伯氏菌。37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中，所述细菌感染是并发的UTI或急性肾盂肾炎。38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中，所述方法的特征在于以下一种或多种：(i)组分(b)抑制ESBL；(ii)组分(a)对ESBL的IC50大于约100μM或1000μM；(ii)组分(a)对ESBL的KM大于约100μM；(iv)给予组分(a)和组分(b)导致组分(a)的全身暴露大于40％fT>MIC，大于50％fT>MIC，或大于60％fT>MIC的组分(a)；(v)给予组分(a)和(b)导致组分(b)的全身暴露大于20％fT>CT，大于25％fT>CT，大于30％fT>CT，或大于40％fT>CT；(vi)与组分(a)组合的组分(b)的PBLIE等于或大于约1小时，大于约1.5小时，大于约2小时，或大于约2.5小时；(vii)组分(a)与组分(b)组合使用时的MIC等于或小于约4μg/mL，等于或小于约2μg/mL，等于或小于约1μg/mL，或者等于或小于约0.5μg/mL；(viii)对于相同肠杆菌科，任选的是产生ESBL的肠杆菌科，单用组分(a)的MIC等于或大于与组分(b)组合时组分(a)的MIC的约4倍；(ix)对于相同肠杆菌科，任选的是产生ESBL的肠杆菌科，当组分(a)与组分(b)组合使用时组分(a)的MBC小于等于与组分(b)组合时组分(a)的MIC的4倍，或大于等于其2倍；(x)给予组分(a)和组分(b)导致组分(a)的峰值浓度为约10μg/mL至约30μg/mL，10μg/mL至25μg/mL，15μg/mL至约30μg/mL，或15μg/mL至约25μg/mL，任选地，所述峰值浓度为峰值血清浓度；和/或(xi)组分(b)的峰值浓度为约0.2μg/mL至约5μg/mL，0.2μg/mL至4μg/mL，0.2μg/mL至约3μg/mL之间，0.5μg/mL至约4μg/mL，1μg/mL至约4μg/mL，1μg/mL至约3μg/mL，任选地，所述峰值浓度为峰值血清浓度。39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中，ESBL是CTX-M，TEM或SHVβ-内酰胺酶。40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中，ESBL是CTX-M-14或CTX-M-15或与CTX-M-14或CTX-M-15具有相同的CTX-M组。41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中，所述细菌表达CTX-M-14。42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中，所述细菌表达CTX-M-15。43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中，所述细菌进一步表达一种或多种另外的β-内酰胺酶。44.如权利要求43所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是CTX-M，FEC，KLUA，KLUG，TEM，TOHO或SHVβ-内酰胺酶。45.如权利要求43或44所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是：CTX-M、CTX-M-1、CTX-M-2、CTX-M-3、CTX-M-4、CTX-M-4L或CTX-M-89、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-8、CTX-M-9、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-15、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-20、CTX-M-21、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-24、CTX-M-25、CTX-M-26、CTX-M-27、CTX-M-28、FEC-1、KLUA-1、KLUA-5、KLUA-6、KLUA-8、KLUA-9、KLUA-10、KLUA-11、KLUG-1、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1、TEM-OSBL或TOHO-1。46.如权利要求43-45中任一项所述的方法，其中，所述一种或多种另外的β-内酰胺酶独立地是：CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-14、CTX-M-15、SHV-2、SHV-7、SHV-12、TEM-1或TEM-OSBL。47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中，所述细菌具有抗生素耐药表型。48.如权利要求47所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是对氟喹诺酮、β-内酰胺或β-内酰胺:β-内酰胺酶抑制剂组合耐药。49.如权利要求47或48所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是对阿米卡星、阿莫西林、氨苄青霉素、氨曲南、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢吡肟、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢托仑、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢洛林、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢拉定、环丙沙星、多利培南、庆大霉素、亚胺培南、左氧氟沙星、劳拉卡帕、美罗培南、哌拉西林或妥布霉素耐药。50.如权利要求47-49中任一项所述的方法，其中，所述抗生素耐药表型是ST131。51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达选自AmpC、KPC、OXA、NDM或OMP的蛋白质。52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达AmpC。53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达KPC。54.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达OXA。55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达NDM。56.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中，所述细菌不表达OMP。57.如权利要求1-8和10-56中任一项所述的方法，其中，所述个体过去给予过抗生素来治疗细菌感染。58.如权利要求9或57所述的方法，其中，过去给予的抗生素是β-内酰胺或氟喹诺酮。59.如权利要求9和57-58中任一项所述的方法，其中，过去给予的抗生素在治疗细菌感染方面不是完全有效的。60.如权利要求9和57-59中任一项所述的方法，其中，过去给予的抗生素是静脉内给予的抗生素。61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中，组分(a)和(b)的给予是降级疗法或是静脉内至口服疗法转换的口服部分。62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)与食物一起给予。63.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)不与食物一起给予。64.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中，所述个体患有肾损伤。65.如权利要求1-64中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)在门诊病人的基础上给予和/或由个体自我给予。66.如权利要求1-65中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)给予至少约或约3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天或20天。67.如权利要求1-66中任一项所述的方法，其中，组分(a)和组分(b)给予约7-10天。68.如权利要求1-67中任一项所述的方法，其中，所述个体是人。69.(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物和(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量和组分(b)的分剂量，其中组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。70.如权利要求69所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以单一剂型组合。71.如权利要求69所述的用途，其中，组分(a)和组分(b)以分开的剂型提供。72.(a)头孢布烯或其药学上可接受的盐，或前述的水合物在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIAI)或社区获得性肺炎(CAP)，和/或所述细菌感染由表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科细菌引起；和所述药物用于口服给予个体组分(a)的分剂量；组分(a)与组分(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐一起给予，其中，组分(b)以分剂量口服给予；和组分(a)和组分(b)每天以两个或更多个分剂量给予，所述分剂量的特征在于以下一种或多种：(i)组分(a)的分剂量用于给予800-1800mg总的日剂量；(ii)组分(a)的分剂量为至少或约至少300mg；(iii)组分(b)的分剂量用于给予250-750mg总的日剂量；和/或(iv)组分(b)的分剂量为至少或约至少100mg。73.(b)克拉维酸或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肠杆菌科细菌感染的药物中的用途，其中：所述细菌感染是尿路感染(UTI)，上呼吸道感染，下呼吸道感染，原发性或导管相关的血液感染，新生儿败血症，腹腔内感染，中耳炎或伤口感染，任选地，所述细菌感染是并发的尿路感染(cUTI)，急性肾盂肾炎，无并发症的UTI(uUTI)，并发的腹腔内感染(cIA...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·M·克劳斯，D·J·克卢捷，A·S·克米兰蔻，I·弗里德兰，R·希尔兹，A·贾布，L·安德鲁斯，
申请(专利权)人：尔察祯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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