一种具有医药用途的生物墨及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体为一种具有医药用途的生物墨及其制备方法。本发明专利技术的生物墨由墨粉纳米粒子、稳定剂、生理盐水和pH调节剂所组成。该生物墨注射到人或动物的机体部位后，迅速进入注射部位的引流淋巴结，将淋巴结染成黑色，同时借助光声成像技术，能够得到清晰的淋巴结图像，起到淋巴结活体染色和光声成像的效果，可以作为淋巴示踪药物使用；此外，在近红外二区激光器的照射下，肿瘤淋巴结的局部温度能够迅速升高，从而有效抑制肿瘤淋巴结的转移和生长。

A bio-ink with medical use and its preparation method

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to a bio-ink with medical use and a preparation method thereof. The biological ink of the invention is composed of ink nanoparticles, stabilizers, saline and pH regulators. After injecting the bioink into the body of human or animal, it quickly enters the draining lymph nodes at the injection site and dyes the lymph nodes black. At the same time, with the help of photoacoustic imaging technology, clear lymph node images can be obtained, which can play the role of lymph node in vivo staining and photoacoustic imaging, and can be used as lymph tracer drugs. In addition, under the irradiation of near infrared two-zone laser, tumors Local temperature of lymph nodes can rise rapidly, which can effectively inhibit the metastasis and growth of lymph nodes.

【技术实现步骤摘要】
一种具有医药用途的生物墨及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉一种医用生物墨及其制备方法。技术背景随着社会的发展，人们生活环境的变化，肿瘤的发病率和死亡率呈明显上升的趋势，严重威胁着人类生命和健康。2014年世界卫生组织预测，到2025年全球癌症新发病人数将突破1900万，2035年将增至2400万，肿瘤将成为21世纪人类的“头号杀手”。而其中90%的肿瘤病人死亡都直接或间接地与肿瘤的转移有关。实体肿瘤，特别是胃癌、乳腺癌、甲状腺癌和结肠癌，主要通过淋巴结进行转移。临床上，为防止肿瘤转移和复发，除了手术切除肿瘤的原发灶之外，还会对前哨或区域淋巴结进行定位清扫。然而淋巴结通常隐藏在脂肪组织中，因此，找到一种合适的示踪剂，对淋巴结进行精确的定位，便成了提高肿瘤治疗疗效的关键。最早进行尝试的是日本的学者，他们在80年代初期，开发了一种活性炭混悬注射液，用作淋巴结示踪剂。临床试验发现，将活性炭混悬液注射到肿瘤部位后，活性炭会沿着肿瘤部位的淋巴管，迁移至附近的淋巴结，从而将淋巴结染成黑色，实现淋巴结的示踪。为了改进淋巴结示踪的效果，随后，他们又推出了纳米碳混悬注射液。由于使用的原料40号碳黑，比之前的活性炭粒径要小，加之使用了聚乙烯吡咯烷酮作为稳定剂，使得纳米碳混悬注射液的性能更加稳定，示踪效果也得到了显著的提高。进入21世纪后，中国的科学家在日本的纳米碳混悬注射液的基础上，对制备工艺进行了进一步的改善。他们同样使用40号炭黑作为原料，聚乙烯吡咯烷酮作为稳定剂，但取而代之的是利用震动研磨分散法和球磨研磨分散法进行分散，相比于日本的分散工艺——三辊研磨技术，大大缩短了分散时间，提高了生产效率。尽管上述的混悬注射液在临床的淋巴结示踪方面取得了非常好的成绩，但依然还存在着一些缺陷：1、混悬液中使用的40号碳黑为化工产品，在临床应用中可能会存在一些副作用；2、目前使用的混悬液只能通过单一的染色进行辨认，缺少其他的成像手段（比如光声成像）进行联合精准定位；3、混悬液只能用作淋巴结示踪剂，无法提供进一步的治疗。墨作为一种古老的书写材料，它衍生自天然植物，例如桐油或松枝。长期以来，“以墨入药”被历代名医载入史册。晋代葛洪的《肘后方》载有“姜墨丸”治疗痢疾，唐代孙思邈在《千金方》中有“研浓墨点眼”治疗“飞丝入目红肿”的记载，《本草纲目》中则记载更为详细：“墨气味辛温无毒，主治止血、生肌肤、合金疮、治产后血晕崩中”。而到了清末，胡开文的“徽州八宝五胆药墨”更是盛极—时，广为流传，它因以麝香等珍品入药，以醋为引，与云南白药、漳州片仔癀并称中国三大奇药。根据我们前期的探索研究跟文献报道，发现墨的主要成分为碳纳米粒子，其中单个原始粒子的粒径在20-50nm。由于其具有明亮的黑色，因而可以用作肿瘤淋巴结染色试剂，同时因为墨在近红外光区吸收较强，还可以用于肿瘤淋巴结光声成像和近红外二区光热治疗。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有医药用途的生物墨及其制备方法。本专利技术提供的具有医药用途的生物墨，以制墨工艺中使用的烟灰为原料，其组分包括：墨粉纳米粒子、稳定剂（如聚乙烯吡咯烷酮）、pH调节剂调（如枸橼酸钠）和生理盐水。本专利技术提供的生物墨可以用于淋巴结活体染色，也可以对淋巴结进行光声成像，从而大大提高了对淋巴结示踪的精准度。此外，由于生物墨具有良好的光热转换性能，在近红外二区激光的照射下，能够使淋巴结局部的温度迅速升高，从而有效抑制淋巴结的转移和生长。即可用作淋巴结示踪剂和近红外二区光热转换试剂。也可以用于制备抑制肿瘤淋巴结的转移和生长的药物。传统的制墨工艺以动物胶作为稳定剂，通过三辊研磨设备进行分散。而本专利技术中采用FDA批准的药用高分子辅料聚乙烯吡咯烷酮等作为稳定剂，通过超声和水热的方法处理，得到具有生物安全性更好，分散效果突出的生物墨；相比于传统的三辊研磨法，生产工艺流程更简单，制备得到的生物墨也更加稳定。本专利技术提供的上述生物墨的制备方法，具体步骤如下：首先，将稳定剂溶解于生理盐水中；再将墨粉纳米粒子，加入稳定剂的溶液中，超声分散均匀；然后，将其转移至水热釜中，于50℃-200℃下处理1-10小时；最后，用调节pH调节剂调节pH值至6.0-8.0，即得到所述的生物墨。该生物墨中各组分的量为：以每升生物墨计，墨粉纳米粒子为2-200克；稳定剂为2-100克；优选，墨粉纳米粒子为10-50克，稳定剂为10-50克。本专利技术中，所述墨粉纳米粒子选自制墨工艺中通常使用的主要原料烟灰。本专利技术中，所述墨粉纳米粒子可以选自胡开文牌徽墨、曹素功牌徽墨、李廷珪牌徽墨、绩溪良才徽墨、一得阁牌墨、中华牌墨、红星牌墨、宣和牌墨、玄宗牌墨和开明牌墨中的任何一种。本专利技术中，所述稳定剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮、吐温-20、吐温-80、透明质酸、羟丙基甲基纤维素、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、丙烯酸甲酯共聚物和黄原胶中的任何一种。优选稳定剂是聚乙烯吡咯烷酮。本专利技术中，所述pH调节剂可以选自枸橼酸钠、枸橼酸钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、盐酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、磷酸、己二酸、富马酸中的任何一种。优选pH调节剂是枸橼酸钠。本专利技术中，调节pH值为6.0-8.0，优选调节pH值为7.0。附图说明图1为生物墨的透射电镜照片。图2为生物墨的粒径分布图。图3为生物墨的紫外-可见吸收光谱。图4为生物墨的光声谱图。图5为生物墨的光热效果。图6为生物墨的细胞毒性试验。图7为生物墨对淋巴结的染色示踪和光声成像照片。图8为生物墨对淋巴结的近红外二区光热治疗效果。具体实施方式实施例1：生物墨的制备称取聚乙烯吡咯烷酮3克，溶解于100毫升生理盐水中；再称取墨粉纳米粒子3克，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中，超声分散均匀后，将其转移至水热釜中，于160℃下处理6小时；最后用枸橼酸钠溶液调节pH值至7.0。将制备得到的生物墨分装于1毫升的安瓿瓶中，灭菌，包装。实施例2：生物墨的制备称取聚乙烯吡咯烷酮3克，溶解于100毫升生理盐水中；再称取墨粉纳米粒子1克，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中，超声分散均匀后，将其转移至水热釜中，于200℃下处理2小时；最后用枸橼酸钠溶液调节pH值至7.0。将制备得到的生物墨分装于1毫升的安瓿瓶中，灭菌，包装。实施例3：生物墨的制备称取聚乙烯吡咯烷酮1.5克，溶解于100毫升生理盐水中；再称取墨粉纳米粒子3克，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中，超声分散均匀后，将其转移至水热釜中，于160℃下处理6小时；最后用枸橼酸钠溶液调节pH值至7.0。将制备得到的生物墨分装于1毫升的安瓿瓶中，灭菌，包装。实施例4：生物墨的制备称取吐温-803克，溶解于100毫升生理盐水中；再称取墨粉纳米粒子5克，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中，超声分散均匀后，将其转移至水热釜中，于160℃下处理6小时；最后用枸橼酸钠溶液调节pH值至7.0。将制备得到的生物墨分装于1毫升的安瓿瓶中，灭菌，包装。实施例5：生物墨的制备称取聚乙烯吡咯烷酮3克，溶解于100毫升生理盐水中；再称取墨粉纳米粒子3克，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中，超声分散均匀后，将其转移至水热釜中，于160℃下处理6小时；最后用盐酸溶液调节pH值至7.0。将制备得到的生物墨分装于1毫升的安瓿瓶中，灭菌，包装。实施例6：生物墨的表征使用TecnaiG2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有医药用途的生物墨的制备方法，其特征在于，以墨粉纳米粒子为原料，配以稳定剂，进行超声和水热处理，具体步骤为：（1）首先，将稳定剂溶解于生理盐水中；再将墨粉纳米粒子，加入稳定剂的溶液中，超声分散均匀；（2）然后，将其转移至水热釜中，于50℃‑200℃下处理1‑10小时；（3）最后，用调节pH调节剂调节pH值至6.0‑8.0，即得到所述的生物墨；该生物墨中各组分的量为：以每升生物墨计，墨粉纳米粒子为2‑200克；稳定剂为2‑100克。

【技术特征摘要】
1.一种具有医药用途的生物墨的制备方法，其特征在于，以墨粉纳米粒子为原料，配以稳定剂，进行超声和水热处理，具体步骤为：（1）首先，将稳定剂溶解于生理盐水中；再将墨粉纳米粒子，加入稳定剂的溶液中，超声分散均匀；（2）然后，将其转移至水热釜中，于50℃-200℃下处理1-10小时；（3）最后，用调节pH调节剂调节pH值至6.0-8.0，即得到所述的生物墨；该生物墨中各组分的量为：以每升生物墨计，墨粉纳米粒子为2-200克；稳定剂为2-100克。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述墨粉纳米粒子选自制墨工艺中通常使用的原料烟灰。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述墨粉纳米粒子选自胡开文牌徽墨、曹素功牌徽墨、李廷珪牌徽墨、绩溪良才徽墨、一得阁...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨武利，曹勇斌，沈顺，王胜，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31