一种高载药量双硫仑纳米粒及其在肿瘤防治中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种双硫仑纳米粒，包括双硫仑和稳定剂，所述稳定剂包括磷脂材料、维生素E‑聚乙二醇琥珀酸酯、甲氧基聚乙二醇‑聚己内酯、甲氧基聚乙二醇‑聚丙交酯、泊洛沙姆P188、油酸钠、羟丙基‑β‑环糊精中的一种或几种，或者磷脂材料与苄泽的组合。本发明专利技术提供双硫仑纳米粒中稳定剂的亲水部分构成亲水性外层，稳定剂的亲脂性部分形成脂溶性内核将成分双硫仑药物包裹在其中，保证了水不溶的双硫仑药物以纳米大小的微粒形式能够均匀分散在水相中，解决了其难溶、难给药的问题，同时可保护包封的药物不至于快速降解。以所述双硫仑纳米粒为活性成分，可通过现代制剂工艺制备成临床上常见的多种剂型，从而满足包括肿瘤防治在内的多种临床需要。

A High Drug-loaded Disulfiram Nanoparticles and Its Application in Tumor Prevention and Treatment

The invention provides a dithioram nanoparticle, including dithioram and a stabilizer, which includes phospholipid material, vitamin E polyethylene glycol succinate, methoxy polyethylene glycol polycaprolactone, methoxy polyethylene glycol polylactide, poloxamer P188, sodium oleate, hydroxypropyl beta cyclodextrin, or a combination of phospholipid material and benzel. The hydrophilic part of the stabilizer in the dithioram nanoparticles constitutes a hydrophilic outer layer. The lipophilic part of the stabilizer forms a lipid-soluble core to encapsulate the component dithioram drugs, which ensures that the water-insoluble dithioram drugs can be evenly dispersed in the water phase in the form of nano-sized particles, solves the problems of insoluble and difficult administration, and protects the encapsulated drugs from being encapsulated. As for rapid degradation. With the disulfiram nanoparticles as the active ingredient, various dosage forms commonly used in clinic can be prepared by modern preparation technology, thus meeting various clinical needs, including cancer prevention and treatment.

【技术实现步骤摘要】
一种高载药量双硫仑纳米粒及其在肿瘤防治中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种高载药量双硫仑纳米粒及其在肿瘤防治中的应用。
技术介绍
双硫仑(disulfiram，DSF)，分子式C10H20N2S4，分子量296.5，是二硫代氨基甲酸酯家族的成员之一，在临床上广泛引用于抗酗酒药物(HamidrezaFasehee,ArdeshirGhavamzadeh,KamranAlimoghaddam,etal.AComparativeCytotoxicEvaluationofDisulfiramEncapsulatedPLGANanoparticlesonMCF-7Cells[J].IJHOSCR,2017,11:16-21.)。在近年来学者们通过研究发现DSF对许多的癌症类型均表现出强烈的细胞毒性，包括直肠癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、乳腺癌及前列腺癌等(MorrisonBW,DoudicanNA,PatelKR,etal.Disulfiraminducescopper-dependentstimulationofreactiveoxygenspeciesandactiva-tionoftheextrinsicapoptoticpathwayinmelanoma[J],MelanomaRes,2010,20:11-20.)。DSF在血液恶性肿瘤和实体瘤的抗癌作用，已经在临床前研究中被证实(RobinsonTJ,PaiM,LiuJC,etal.High-throughputscreenidentifiesdisulfiramasapotentialtherapeuticfortriple-negativebreastcancercells:interactionwithIQmotif-containingfactors[J].CellCycle,2013,12:3013-3024；MohammadNajlah,ZahimaAhmed,MohammedIqbal,etal.Developmentandcharacterisationofdisulfirm-loadedPLGAnanoparticleforthetreatmentofnon-smallcelllungcancer[J].EurJPharmBiopharm,2017,112:224-233.)，其作用机制涉及抑制醛脱氢酶(ALDH)活性、诱导细胞毒性、抑制多种蛋白酶体和NFκB活性、逆转机体多药耐药性等(H.Yang,J.A.Zonder,Q.P.Dou,Clinical.Developmentofnovelproteasomeinhibitionforcancertreatment[J].ExpertOpinInvDrug,2009,18:957-971；HamidrezaF,RassoulD,ArdeshirG,etal.Deliveryofdisulfiramintobreastcancercellsusingfolate-receptor-targetedPLGA-PEGnanoparticles:invitroandinvivoinvestigations[J].JNanobiotecg,2016,14:32；Cvek,B.Cytotoxiceffectofdisulfiram/copperonhumanglioblastomacelllinesandALDH-positivecancer-stem-likrcells[J].BJC,2013,108:993.)，但难溶于水及其在血液中的半衰期短等特性，限制了DSF抗肿瘤作用地充分发挥。因此,寻找一种可以解决DSF溶解性的方法并能促进其向肿瘤组织分布的载药系统很有必要。双硫仑在溶液中很不稳定，而纳米包封对许多不稳定性药物可以保持其固态形式并与外界导致其不稳定的因素相对隔离，从而提高其稳定性；纳米粒具有表观溶解度高、稳定性好和药物粒径小，更重要的是粒径＜200nm混悬剂可以通过高通透性和滞留(EPR)效应能够更容易在肿瘤组织中富集，因此，纳米制剂是解决DSF溶解性及稳定性的一个可行方案。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种双硫仑纳米粒，利用大豆卵磷脂(SPC)和生育酚琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)作为联合载体制备DSF纳米粒(DSF-NPs)可显著提高载药量，稳定性好，且具有优异的抗肿瘤效果，能够用于制备抗肿瘤药物，同时简化了制备方法，在解决DSF静脉注射给药的同时，有望能基于EPR效应提高药物在肿瘤组织中分布从而提高其体内抗肿瘤药效。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种双硫仑纳米粒，包括双硫仑和稳定剂，所述稳定剂包括维生素E-聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、甲氧基聚乙二醇磷脂(mPEG-DSPE)、大豆卵磷脂(SPC)、蛋黄卵磷脂(EPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、氢化蛋黄卵磷脂(HEPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)、甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯(mPEG-PLA)、泊洛沙姆P188、油酸钠、羟丙基-β-环糊精中的一种或几种，或者磷脂材料与苄泽的组合。优选地，所述稳定剂为磷脂材料(大豆卵磷脂及大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱)与维生素E-聚乙二醇琥珀酸酯的组合。优选地，所述双硫仑和稳定剂的质量比为1：(0.1～10)。优选地，所述双硫仑纳米粒的粒径为10～1000nm。本专利技术提供了上述技术方案所述双硫仑纳米粒的制备方法，包括以下步骤：将双硫仑、稳定剂、有机溶剂和水混合，得到前驱体溶液；除去前驱体溶液中的有机溶剂即得双硫仑纳米粒混悬液；除去双硫仑纳米粒混悬液中的水后即得双硫仑纳米粒。优选地，所述前驱体溶液中双硫仑的浓度为0.1～200mg/mL；有机溶剂和水的体积比为1：(1～100)。优选地，所述有机溶剂为第一有机溶剂，或者为第一有机溶剂和第二有机溶剂的混合物；所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，所述第二有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或几种。本专利技术提供了上述技术方案所述双硫仑纳米粒或上述技术方案所述制备方法制备得到的双硫仑纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。优选地，所述抗肿瘤药物中双硫仑纳米粒的含量为5～95％。优选地，所述抗肿瘤药物的剂型为固体剂型、半固体剂型、液体剂型或气体剂型。本专利技术提供了一种双硫仑纳米粒，包括双硫仑和稳定剂。本专利技术提供的双硫仑纳米粒中稳定剂的亲水部分构成亲水性外层，稳定剂的亲脂性部分形成脂溶性内核将成分双硫仑药物包裹在其中，保证了水不溶的双硫仑药物以纳米大小的微粒形式能够均匀分散在水相中，解决了其难溶、难给药的问题；以所述双硫仑纳米粒为活性成分，可通过现代制剂工艺制备成临床上常见的多种剂型，从而满足多种临床用药需要。附图说明图1为实施例44制备的DSF-NPs分散体系中双硫仑纳米粒的粒径分布图；图2为实施例3(图2A)和实施例44(图2B)制备的双硫仑纳米粒的透射电镜形貌图；图3为实施例3(图3A)和实施例44(图3B)制备的双硫仑本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双硫仑纳米粒，其特征在于，由质量比为1：0.1～10的双硫仑和稳定剂制备得到。

【技术特征摘要】
1.一种双硫仑纳米粒，其特征在于，由质量比为1：0.1～10的双硫仑和稳定剂制备得到。2.根据权利要求1所述的一种双硫仑纳米粒，其特征在于，所述稳定剂为磷脂材料、维生素E-聚乙二醇琥珀酸酯、甲氧基聚乙二醇-聚己内酯、甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯、泊洛沙姆P188、油酸钠、羟丙基-β-环糊精的任一种或几种的混合物。3.根据权利要求1所述的一种双硫仑纳米粒，其特征在于，所述稳定剂为磷脂材料与维生素E-聚乙二醇琥珀酸酯的混合物。4.根据权利要求2或3所述的一种双硫仑纳米粒，其特征在于，所述磷脂材料为甲氧基聚乙二醇磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱的任一种或几种的混合物。5.根据权利要求1所述的一种双硫仑纳米粒，其特征在于，所述双硫仑纳米粒的粒径为10～1000nm。6.一种双硫仑纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)按权利要求1～5任一项所述的质量比称取原料；2)将双硫仑、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王向涛，刘彪，敖惠，路丽康，李好文，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11