双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-乙酰诺氟沙星衍生物的制备和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类N‑乙酰诺氟沙星衍生物及其制备方法和应用，其化学结构通式如下式I所示：

Preparation and application of N-acetylnorfloxacin derivatives of bis-fluoroquinolone thiadiazole ureas

The invention discloses a bi-fluoroquinolone thiadiazole urea N acetyl norfloxacin derivative and its preparation method and application. The general formula of its chemical structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-乙酰诺氟沙星衍生物的制备和应用
本专利技术为药物创新研究
，是一项复杂艰辛的智力创造过程，具体涉及一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-乙酰诺氟沙星衍生物的设计，同时还涉及该类衍生物的制备方法，以及其在抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
新药研发起源于先导物的发现，而对先导物的结构优化是促进其向成药发展的关键环节。基于结构或机制的理性药物设计策略，利用现有药物的优势骨架或药效团片段，创建对恶性肿瘤等重大疾病具有治疗和功能调控的新型小分子先导物是新药研发最经济有效的策略。基于此，一方面考虑到氟喹诺酮(FQs)作为一类临床广泛使用的抗菌药，其抗菌优势药效团骨架为“喹啉(萘啶)-4-酮-3-羧酸”，因其作用靶标—拓扑异构酶(TOPO)也是抗肿瘤药物的重要靶酶，可通过结构修饰的策略将其抗菌活性转化为抗肿瘤活性，进而发现新结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导物。与此同时，构效关系研究发现氟喹诺酮C-3羧基虽是抗菌活性所必需的，但并非是抗肿瘤活性所必要的药效团，用杂环或稠杂环作为C-3羧基的等排体可显著提高其抗肿瘤活性，这为如何转化抗菌氟喹诺酮药物到抗肿瘤FQ分子提供了新思路。然而，问题本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双‑氟喹诺酮噻二唑脲类N‑乙酰诺氟沙星衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合物(I‑1～I‑18)：

【技术特征摘要】
1.一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-乙酰诺氟沙星衍生物，其具体特征在于为以下结构的典型化合物(I-1～I-18)：2.依据权利要求1所述的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-乙酰诺氟沙星衍生物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：1)以N-乙酰诺氟沙星(7)为原料，与碘甲烷在碳酸钾的作用下生成N-乙酰诺氟沙星甲酯(II)，经肼解反应制备得式III所示的N-乙酰诺氟沙星酰肼化合物；然后式III与硫氰酸钾在稀盐酸的水溶液发生缩合反应制得式IV所示的N-乙酰诺氟沙星酰胺基硫脲化合物；最后式IV在浓硫酸中发生分子内环合反应制备得到N-乙酰诺氟沙星C-3噻二唑胺中间体V。中间体目标化合物(V)的合成制备路线见合成路线一所示。合成路线一中间体N-乙酰诺氟沙星噻二唑胺(V)合成制备路线2)将氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH,1～18)分别与羰基二咪唑(CDI)在DMF中缩合生成相应的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)；制备得到的氟喹诺酮羧酸咪唑酰胺(1′～18′)分别与盐酸羟胺在吡啶(Py)中反应可方便制得相应的氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)；氟喹诺酮羟肟酸(1″～18″)在羰基二咪唑(CDI)的辅助催化下通过Lossen重排为氟喹诺酮异氰酸酯，不经分离与N-乙酰诺氟沙星C-3噻二唑胺中间体V发生缩合反应，经后处理可制备得到权利要求1的所示的一种双-氟喹诺酮噻二唑脲类N-乙酰诺氟沙星衍生物(式I-1～I-18)，合成路线如合成路线二所示。氟喹诺酮羧酸(FQ-COOH)：氧氟沙星(1)、左氧氟沙星(2)、氧氟羧酸(3)、左...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国强，张呈霞，孙姣姣，王娜，沈睿智，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南,41