用于制备1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的方法技术

一种用于制备具有式II的化合物的方法，

Method for preparing 1-(3,5-dichlorophenyl) -2,2,2-trifluoroethanone and its derivatives

A method for preparing compounds with formula II is described.

【技术实现步骤摘要】
用于制备1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的方法本申请是专利技术名称为“用于制备1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮及其衍生物的方法”的中国专利技术专利申请No.201580055749.9的分案申请，其申请日是2015年10月07日，优先权日是2014年10月14日。本专利技术涉及卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮(化合物Ia、Ib和Ic)的制备：并且涉及可用于所述方法的中间体。所述化合物是用于制备杀有害生物活性的异噁唑啉-取代的苯甲酰胺的重要中间体，如例如披露于EP1932836A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic的化合物是通过衍生自以下具有式VIa、VIb和VIc的卤代5-溴-苯的相对应有机金属试剂与三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反应来制备。例如2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)的制备描述于WO2012/120135中。式VIa、VIb和VIc的相应溴衍生物不是可容易获得的并且经由多步骤程序来制备。例如，可以如索特，R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的来制备5-溴-1,2,3-三氯-苯(VIb)。使用在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多尔，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083中以及还在CN101177379、CN101337862和CN103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)制备、特别是大规模地制备5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(VIc)是特别困难的。方案1这些已知方法的显著缺点是由许多反应步骤(4-6)引起的低总产率并且因此是高生产成本的。此外，合成产生大量的废物并且具有低原子经济性。因此，本专利技术的目的是提供一种具有减少的反应步骤数、高产率和显著较低生产成本的用于制备卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮的方法。因此，根据本专利技术，提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法其中R1是氢、氟或氯；该方法包括a)使具有式II的化合物其中R1是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有式III的化合物其中R1是氢、氟或氯；b)使具有式III的化合物与三氯异氰脲酸在硫酸或发烟硫酸的存在下发生反应成为具有式IV的化合物其中R1是氢、氟或氯；并且c)使具有式IV的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式I的化合物。反应步骤a)：具有式II的化合物是可商购的并且在用于其制备的文献中报道了若干方法。例如，具有式II的化合物(其中R1是氢或氯)可以经由苯和氯苯分别与三氟乙酰氯或三氟乙酸酐在路易斯酸催化剂(氯化铝)存在下的傅瑞德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰化容易地以高产率合成。然而，具有式II的化合物(其中R1是氟)经由傅瑞德尔-克拉夫茨方法的制备仅在单个出版物中进行了报道，使用昂贵的1-(三氟乙酰基)-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸盐作为酰化剂。出人意料地发现，具有式II的化合物(其中R1是氟)能够以类似于具有式II的化合物(其中R1是氯)的合成使用三氟乙酰氯在氯化铝的存在下以良好产率来合成。因此，本专利技术还涉及一种用于制备具有式II的化合物的方法，其中R1是氟；其特征在于，使氟苯与三氟乙酰氯在氯化铝的存在下反应。具有式III的化合物(其中R1是氢)是已知的(CAS1960-27-6)并且可以根据《加拿大化学杂志》(CanadianJournalofChemistry)，1964，第42卷，第439-446页；以及《加拿大化学杂志》，第38卷，第3期，第399-406页，ISSN:0008-4042经由硝化来制备。具有式III的化合物(其中R1是氢)(CAS657-15-8)是可商购的并且可以根据例如WO2013/100632A1经由硝化来制备。具有式III的化合物(其中R1是氟)(CAS1297553-45-7)例如描述于US2011/130445A1中。具有式III的化合物(其中R1是氯)是新颖的并且特别地被开发为用于制备具有式I的化合物。因此，所述化合物也形成本专利技术的主题的一部分。具有式II的化合物的硝化可以使用硝化剂像浓硫酸(4-6当量，浓或发烟)和浓硝酸或发烟硝酸(1.02至1.1当量，65％)的混合物在不存在溶剂的情况下在20℃到100℃的温度下来进行。代替硝酸，也可使用其钠盐或钾盐(硝酸钠或硝酸钾)。还为了使硫酸废物最小化并且能够在同一锅中进行以下步骤，可以有利地使用发烟硫酸(20％、30％或66％溶解的SO3)和发烟硝酸(90％-100％)的组合。例如，具有30％SO3含量的发烟硫酸与99％发烟硝酸组合允许减少酸的使用比率达50％(2-3当量)。反应步骤b)：由于化合物III针对亲电取代的内在低反应性，具有式III的化合物至具有式IV的化合物的氯化需要非常强力的亲电氯化剂。这种惰性是由3个强的吸电子基团(在其中R1是氟的具有式III的化合物中的F、NO2、和三氟羰基基团)的存在引起的。出人意料地发现具有式III的化合物可以使用可商购且便宜的三氯异氰脲酸与浓硫酸或发烟硫酸组合在高温度(80℃-160℃)下进行氯化。已知三氯异氰脲酸当与硫酸组合时是一种强力的氯化剂，然而此类失活的底物的氯化的实例未进行报道。仅仅1,3-二硝基苯与在98％硫酸中的三氯异氰脲酸在130℃下的氯化已经被报道，尽管仅获得相应产物的50％产率。(门多萨，G.F.(Mendoca,G.F.)；森拉，M.R.(Senra,M.R.)，埃斯特韦斯，P.M.(Esteves,P.M.)；德马托斯，M.C.S.(deMattos,M.C.S.)《应用催化学A：总论》(AppliedCatalysisA:General)，2011，第401卷，第176-181页)。因此，这种转化的成功是出人意料的。有利的是，具有式III的化合物至具有式IV的化合物的转化也可以在一锅法程序中进行，而不分离具有式III的中间体，因为用于两个反应步骤的反应介质(H2SO4)是相同的。当硝化完成时，将该氯化剂分部分地简单添加到该粗反应混合物中。具有式IV的化合物其中R1是氢、氟或氯；是新颖的并且特别地被开发为用于制备具有式(I)的化合物。因此，它们也形成本专利技术的主题的一部分。反应步骤c)：在高温(200℃)下使用氯气进行芳香族硝基基团被氯原子的取代是熟知的转化。然而，这种转化仅适用于一种特殊类别的底物，这些底物可以耐受此类剧烈条件。在以下底物上的这种转化的现有技术中没有实例被描述，这些底物在芳香族环上具有作为取代基的三氟乙酰基基团。该反应是在从180℃到250℃、优选地从200℃到220℃的温度下通过使氯气穿过具有式IV的纯净的化合物(没有溶剂)来进行的。该产物可以在反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备具有式II的化合物的方法，

【技术特征摘要】
2014.10.14 EP 14188744.81.一...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·格里布科夫，
申请(专利权)人：先正达参股股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH