3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一类3‑(2‑苯并五元杂环)‑4‑(3‑二甲胺丙氨基)喹啉衍生物及其制备方法和应用，3‑(2‑苯并五元杂环)‑4‑(3‑二甲胺丙氨基)喹啉衍生物的通式为：

3-(2-benzoquinary heterocyclic) -4-(3-dimethylaminopropylamine) quinoline derivatives and their preparation methods and Applications

The present invention provides a class of 3 (2 benzoquinocycles)4 (3 dimethylaminopropylamine) quinoline derivatives and their preparation methods and applications. The general formula of 3 (2 benzoquinocycles)(3 dimethylaminopropylamine) quinoline derivatives is as follows:

【技术实现步骤摘要】
3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机化学及药物化学
，具体涉及3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
发现新的抗肿瘤化合物一直是药物化学研究的一个重点领域。4-氨基喹啉类化合物具有广泛生物化学及类药性质，4-氨基喹啉类化合物如氯喹等作为重要的抗疟疾药物已经在临床上得到广泛应用。此外，苯并恶唑、苯并噻唑及苯并咪唑等苯并五元杂环化合物也具有广泛生物活性，是药物化学研究中的重要优势结构之一。我们通过将4-氨基喹啉结构单元与苯并恶唑、苯并噻唑及苯并咪唑等苯并五元杂结构单元组合，设计合成了3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉类化合物，并发现这类新化合物具有很好的抗肿瘤活性。目前，该类化合物的合成及活性报道均还没有文献报道。
技术实现思路
本专利技术提供一类具有3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉结构的衍生物及其制备方法和应用，该类化合物具有很好的抗肿瘤活性，能应用于制备抗肿瘤药物，为抗肿瘤药物的研究提供了更广阔的思路。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物：其中：Y是S,O或NH；R1分别是F原子、Cl原子、Br原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基或羟基。本专利技术提供了具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：S1.向容器中加入化合物1化合物2和二苯醚，在氮气/惰性气体保护下，加热回流反应，反应结束后冷却至室温，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得到S2.将POCl3加入到容器中，加热回流反应，冷却，除去大部分POCl3，将产物倒入冰水中，调节pH到8～9，抽滤，洗涤，烘干，柱层析提纯得淡黄色固体；将所述淡黄色固体、N,N二甲基丙二胺、二甲苯加入到容器中，在氮气/惰性气体保护下，加热回流反应，反应结束后，冷却，除去溶剂，柱层析提纯得优选的，所述步骤S1中，回流反应的温度为210～230℃，反应时间为1.8～2.5h。优选的，所述步骤S1中，洗涤时，先用石油醚洗涤，再用二氯甲烷洗涤。优选的，所述步骤S2中，和POCl3加热回流反应的时间为4.5～6h。优选的，所述步骤S2中，洗涤时，用水进行洗涤。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物制备成药剂学上可接受的剂型。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。优选的，所述肿瘤包括人肝癌肿瘤、人胃癌肿瘤、人膀胱癌肿瘤、人肺癌肿瘤。本专利技术合成了一类具有通式(I)的衍生物，并提供了其制备方法，原料易得，制备方法简单，仅需两个步骤，提供了多样化的3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物，选择性更广，为抗肿瘤药物的开发提供了更多的思路。经试验证明，通式(I)的化合物对人胃癌细胞MGC-803、人膀胱癌细胞T-24、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞NCI-H460均具有很好的抑制活性。将通式(I)的化合物与药学上可接受的辅料组成药物组合物，由于该药物组合物添加了对肿瘤细胞具有很好抑制活性的通式(I)化合物，对肿瘤细胞尤其MGC-803(人胃癌细胞)、T-24(人膀胱癌细胞)、HepG-2(人肝癌细胞)、NCI-H460(人肺癌肿瘤)具有很好地抑制活性的作用，将在抗肿瘤药物方面具有较好的应用前景。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术进一步说明，但本专利技术的保护范围不限于以下实施例。具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物的制备方法，制备路线见Scheme1：S1.在电磁搅拌下，依次向圆底烧瓶中加入化合物1，化合物2邻氨基苯硫酚/邻氨基苯酚/邻氨基苯胺和二苯醚，在氮气保护下，用电热套加热至220℃，回流反应2h。冷却至室温，析出大量固体，抽滤，用石油醚洗涤，再用二氯甲烷洗涤，将固体置于60℃的真空干燥箱中干燥3h，分别对应得到化合物3/4/5。S2.在电磁搅拌下，依次将化合物3/4/5、POCl3加入到单口烧瓶中，加热回流反应5h(TLC监控反应，展开剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝4:1)，冷却，减压除去大部分POCl3，将产物倒入冰水中，用NaHCO3固体调节pH到8～9，抽滤，用大量水洗涤，烘干，用硅胶柱层析提纯(洗脱剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝8:1)得淡黄色固体。在电磁搅拌下，依次将上步得到的淡黄色固体、N,N二甲基丙二胺、二甲苯加入到单口烧瓶中，在氮气保护下加热回流反应过夜(TLC监控反应，展开剂:V石油醚:V乙酸乙酯＝4:1)，冷却，减压除去溶剂，用硅胶柱层析提纯(洗脱剂:V二氯甲烷:V乙酸乙酯:V甲醇＝9:3:1)，对应得到产物6/7/8。具体合成步骤见以下实施例1～72：实施例1：化合物3a的制备。在电磁搅拌下，依次将化合物1a邻氨基苯硫酚，二苯醚加入到50mL单口烧瓶中，在氮气保护下加热回流反应2h(TLC监控反应，展开剂:V二氯甲烷:V乙酸乙酯:V甲醇＝9:3:1)，反应完成后析出大量固体，抽滤，用石油醚洗涤(10mL×5)，得淡黄色固体(化合物3a)，产率90％。实施例2：化合物3b的制备。用化合物1b替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3b，产率：90％。实施例3：化合物3c的制备。用化合物1c替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3c，产率：81％。实施例4：化合物3d的制备。用化合物1d替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3d，产率：91％。实施例5：化合物3e的制备。用化合物1e替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3e，产率：80％。实施例6：化合物3f的制备。用化合物1f替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3f，产率：90％。实施例7：化合物3g的制备。用化合物1g替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3g，产率：83％。实施例8：化合物3h的制备。用化合物1h替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3h，产率：94％。实施例9：化合物3i的制备。用化合物1i替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3i，产率：85％。实施例10：化合物3j的制备。用化合物1j替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3j，产率：90％。实施例11：化合物3k的制备。用化合物1k替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3k，产率：87％。实施例12：化合物3l的制备。用化合物1l替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3l，产率：85％。实施例13：化合物3m的制备。用化合物1m替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3m，产率：90％。实施例14：化合物3n的制备。用化合物1n替换化合物1a，合成方法同实施例1，得化合物3n，产率：88％。实施例15：化合物3o的制备。用化合物1o替换化合物1a，合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(Ⅰ)的3‑(2‑苯并五元杂环)‑4‑(3‑二甲胺丙氨基)喹啉衍生物：

【技术特征摘要】
1.具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物：(Ⅰ)其中：Y是S,O或NH；R1分别是F原子、Cl原子、Br原子、烷基、烷氧基、三氟甲基、硝基或羟基。2.具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并五元杂环)-4-(3-二甲胺丙氨基)喹啉衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：S1.向容器中加入化合物1、化合物2和二苯醚，在氮气/惰性气体保护下，加热回流反应，反应结束后冷却至室温，析出大量固体，抽滤，洗涤，干燥，得到；S2.将、POCl3加入到容器中，加热回流反应，冷却，除去大部分POCl3，将产物倒入冰水中，调节pH到8~9，抽滤，洗涤，烘干，柱层析提纯得淡黄色固体；将所述淡黄色固体、N,N二甲基丙二胺、二甲苯加入到容器中，在氮气/惰性气体保护下，加热回流反应，反应结束后，冷却，除去溶剂，柱层析提纯得。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏桂发，袁静梅，潘成学，廖浩然，陈南英，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45