用于治疗癌症的化合物和组合物制造技术

本公开文本提供用于癌症和纤维化的治疗的化合物,药学组合物,和方法。所公开的药学组合物可包括一种或多种含有吡唑基的化合物,或其衍生物。

Compounds and Compounds Used in the Treatment of Cancer

This open text provides compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of cancer and fibrosis. The disclosed pharmaceutical compositions may include one or more compounds containing pyrazole groups, or derivatives thereof.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的化合物和组合物对相关申请的交叉援引此申请依据35U.S.C.§119(e)要求2016年6月29日提交的美国临时申请No.62/356,261的优先权,通过援引将其公开内容完整收入本文。前言Hedgehog(Shh或Hh),WNT,FGF和BMP信号传导途径在胚胎发生,组织再生,和癌发生期间一起沟通。Hh信号传导途径的异常激活在多种人肿瘤中可导致病理学后果。另外,Hh信号传导途径在纤维化中发挥重要作用。Hh信号传导能激活基质细胞,导致基质和上皮增殖升高,而且还牵涉成肌纤维细胞转分化和增殖。响应组织损伤,Hedgehogs是分泌的糖蛋白,通过结合包括PATCHED1(ptch1)和SMOOTHENED(smo)的跨膜蛋白复合物来启动Hh信号转导并引发胞质信号转导事件的级联,包括抑制蛋白激酶A,导致GLI锌指转录因子转录。然后GLI家族的锌指转录因子以背景依赖性和细胞类型特异性方式将胞外Hh刺激翻译成限定的转录程序(RuizIAltabaetal.,2002,Nat.Rev.Cancer2:361-72)。数种蛋白,包括GLI蛋白,牵涉介导Hh信号传导(KatohandKatoh,2005,CancerBiol.Ther.4:1050-4)。脊椎动物具有至少三种截然不同的GLI蛋白,GLI(也称作GLI1),GLI2,和GLI3。这些蛋白是GLI家族的锌指转录因子的成员且与果蝇(Drosophila)翅脉中断(Cubitusinterruptus)(Ci)和秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)性别决定基因tra-1分享高度保守的C2-H2锌指域(具有五个锌指DNA结合基序)(Huietal.,1994,Dev.Biol.162:402-13)。尽管研究已经在果蝇和鼠发育中调查了Hh信号传导,对人癌症和纤维化中响应Hh信号传导和GLI活性而激活的分子机制,肿瘤发生程序,和纤维生成途径的了解仍然是有限的。然而,Hh相关癌症和纤维化的一项共同特性是一种或多种GLI蛋白的表达水平升高。RAS是属于小GTP酶类蛋白的相关蛋白的一个家族。小GTP酶是在胞质溶胶中找到的能结合和水解鸟苷三磷酸(GTP)的酶水解酶的一个家族。因此,RAS蛋白牵涉在细胞内传送信号。例如,当RAS被输入信号活化时,它随后打开其它蛋白,这然后导致牵涉细胞生长,分化和存活的基因的活化。结果是,Ras基因中的突变能导致突变型RAS蛋白的生成,诸如例如比野生型RAS活性更高的RAS蛋白。这能在细胞内部引起非故意的和过度活跃的信号传导,甚至在输入细胞信号缺失下。因为Ras信号牵涉细胞生长,分化和存活,过度活跃的Ras信号传导可导致癌症。另外,RAS信号传导能在某些肿瘤的形成期间诱导Hedgehog信号传导。例如,Ras活化可在肿瘤形成期间调节Hedgehog信号传导。专利技术概述本公开文本涉及抑制肿瘤发生,肿瘤生长和肿瘤存活的化合物,组合物和方法。该组合物包括对于癌症的治疗有效的化合物。本公开文本还涉及抑制纤维化的化合物,组合物和方法。该组合物包括对于纤维化的治疗有效的化合物。在一些情形中,该组合物包括对于抑制Hedgehog和GLI信号传导途径有效的化合物。例如,该化合物,组合物和方法可用于治疗其中GLI蛋白过表达的癌症。在一些情形中,该化合物,组合物和方法可用于治疗其中GLI蛋白过表达的纤维化。在一些情形中,该化合物,组合物和方法可用于治疗RAS突变型癌症(例如过表达突变型RAS蛋白的癌症)。本公开文本的各实施方案提供对于多种类型的癌症的治疗有用的化合物,药学组合物,试剂盒和方法。此类癌症包括但不限于肺癌(例如NSCLC),结肠癌,胰腺癌,乳腺癌,间皮瘤,黑素瘤,肉瘤,前列腺癌,卵巢癌,肾癌,食管癌,胃癌,肝细胞癌,鼻咽癌,胶质瘤,和其它。本公开文本的各实施方案提供对于多种类型的纤维化的治疗有用的化合物,药学组合物,试剂盒和方法。能治疗的纤维化的类型包括但不限于肾纤维化(kidneyfibrosis),肺纤维化(pulmonaryfibrosis),硬化(cirrhosis),心内膜心肌纤维化(endomyocardialfibrosis),关节纤维化(arthofibrosis),克罗恩氏病(Crohn’sdisease),纵膈纤维化(mediastinalfibrosis),骨髓纤维化(myelofibrosis),腹膜后纤维化(retroperitonealfibrosis),和其它。本公开文本的各方面包括式(I)的化合物:其中X1和X2中每一个独立是N或C,其中X1和X2之一是N且X1和X2之一是C,使得环N与X1和X2中无论哪个是C的形成双键；R1是芳基或取代的芳基；R2是芳基或取代的芳基；R3选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；R4选自氢,烷基和取代的烷基；且R5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。在一些实施方案中,X1是N且X2是C。在一些实施方案中,X1是C且X2是N。在一些实施方案中,R1是取代的芳基。在一些实施方案中,R2是取代的芳基。在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基,杂芳基和取代的杂芳基。在一些实施方案中,R4是氢。在一些实施方案中,R4是烷基或取代的烷基。在一些实施方案中,R5是取代的烷基。在一些实施方案中,R5选自:5-羟基-4,4-二甲基戊基；5-羟基-5-甲基己基；3-甲氧基丙基；3-氧代-3-甲氧基丙基；2-甲氧基乙基；3-(二甲基氨基)丙基；4-甲氧基丁基；2-乙氧基乙基；5-羟基戊基；6-羟基己基；4-羟基丁基；和乙酸甲酯。在一些实施方案中,R5是杂环基或取代的杂环基。在一些实施方案中,R5选自:(4-甲基吗啉-2-基)甲基；4-(甲氧基甲基)-1-甲基哌啶-4-基；3-(甲氧基甲基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基；3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基；3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基；4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基；6-甲氧基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；和6-(二甲基氨基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；或其立体异构体。在一些实施方案中,该化合物是式(Ia)的:其中R3选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；R5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且R6和R7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。在一些实施方案中,R3选自C1-C6烷基,杂芳基和取代的杂芳基。在一些实施方案中,至少一个R6是卤素。在一些实施方案中,至少一个R7是卤素。在一些实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.29 US 62/356,2611.式(I)的化合物:其中X1和X2中每一个独立是N或C,其中X1和X2之一是N且X1和X2之一是C,使得环N与X1和X2中无论哪个是C的形成双键；R1是芳基或取代的芳基；R2是芳基或取代的芳基；R3选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；R4选自氢,烷基和取代的烷基；且R5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。2.权利要求1的化合物,其中X1是N且X2是C。3.权利要求1的化合物,其中X1是C且X2是N。4.权利要求1的化合物,其中R1是取代的芳基。5.权利要求1的化合物,其中R2是取代的芳基。6.权利要求1的化合物,其中R3选自C1-C6烷基,杂芳基和取代的杂芳基。7.权利要求1的化合物,其中R4是氢。8.权利要求1的化合物,其中R4是烷基或取代的烷基。9.权利要求1的化合物,其中R5是取代的烷基。10.权利要求9的化合物,其中R5选自:5-羟基-4,4-二甲基戊基；5-羟基-5-甲基己基；3-甲氧基丙基；3-氧代-3-甲氧基丙基；2-甲氧基乙基；3-(二甲基氨基)丙基；4-甲氧基丁基；2-乙氧基乙基；5-羟基戊基；6-羟基己基；4-羟基丁基；和乙酸甲酯。11.权利要求1的化合物,其中R5是杂环基或取代的杂环基。12.权利要求11的化合物,其中R5选自:(4-甲基吗啉-2-基)甲基；4-(甲氧基甲基)-1-甲基哌啶-4-基；3-(甲氧基甲基)-1-甲基氮杂环丁烷-3-基；3-(甲氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基；3-((二甲基氨基)甲基)氧杂环丁烷-3-基；氧杂环丁烷-3-基；4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基；6-甲氧基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；和6-(二甲基氨基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基；或其立体异构体。13.权利要求1的化合物,其中该化合物是式(Ia)的:其中R3选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；R5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且R6和R7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。14.权利要求13的化合物,其中R3选自C1-C6烷基,杂芳基和取代的杂芳基。15.权利要求13的化合物,其中至少一个R6是卤素。16.权利要求13的化合物,其中至少一个R7是卤素。17.权利要求1的化合物,其中该化合物是式(Ib)的:其中R5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且R6和R7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。18.权利要求17的化合物,其中至少一个R6是卤素。19.权利要求17的化合物,其中至少一个R7是卤素。20.权利要求1的化合物,其中该化合物是式(Ic)的:其中R3是呋喃基或取代的呋喃基；R5选自烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,环烷基,取代的环烷基,杂环基,取代的杂环基,芳基,取代的芳基,杂芳基和取代的杂芳基；且R6和R7每一个独立选自氢,卤素,烷基,取代的烷基,烷氧基,取代的烷氧基和磺酰基,其中m和n每一个独立选自1至5的整数；和其盐,水合物,溶剂合物或立体异构体。21.权利要求20的化合物,其中至少一个R6是卤素。22.权利要求20的化合物,其中至少一个R7是卤素。23.权利要求1的化合物,其中该化合物选自:4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物1)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物2)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物3)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物4)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物5)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物6)；4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物7)；4-丁基-1-(3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物8)；4-丁基-1-(2,5-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物9)；4-丁基-3-(3,4-二氟苯基)-N-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物10)；4-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-5-甲基己基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物11)；4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物12)；4-丁基-1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物13)；4-丁基-1,3-二(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物14)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物15)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物16)；4-丁基-1-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物17)；4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物18)；4-丁基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物19)；3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物20)；3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物21)；4-丁基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物22)；4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物23)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物24)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基丁基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物25)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-N,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物26)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物28)；4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物29)；4-丁基-1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基丙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物30)；3-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺基)丙酸甲酯(化合物31)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物32)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物33)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(6-羟基己基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物34)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(4-羟基丁基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物35)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物36)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物37)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物38)；4-丁基-N-(3-氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物39)；4-丁基-N-(3,4-二氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物40)；4-丁基-N-(3,5-二氯苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物41)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-N-((S)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物42)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-N-((R)-1-苯基乙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物43)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物44)；4-丁基-N-(2,3-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物45)；4-丁基-N-(2,4-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物46)；4-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-N,5-二甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物47)；4-丁基-N-(4-(二甲基氨基)苄基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物48)；4-丁基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物49)；4-丁基-N-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物50)；4-丁基-N-(环己基甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物51)；4-丁基-N-(3,5-二甲氧基苄基)-3-(4-氟苯基)-N,5-二甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物52)；4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物53)；4-丁基-3-(4-氯-2-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物54)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-m-甲苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物55)；4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物56)；4-丁基-3-(2,4-二氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物57)；4-丁基-3-(4-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物58)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物59)；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物60)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-m-甲苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物61)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物62)；3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-2-基)-1-p-甲苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物63)；4-丁基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物64)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-N-(3-吗啉基丙基)-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物65)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物66)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-N-(噻吩-2-基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物67)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物68)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-N-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物69)；4-丁基-N-(2-氟乙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物70)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物71)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-N-新戊基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物72)；4-丁基-N-(环丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物73)；4-丁基-N-(2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物74)；4-丁基-N-(3-(二甲基氨基)丁基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物75)；4-丁基-N-(2-(二甲基氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物76)；4-丁基-N-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物77)；N-苄基-4-丁基-3-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物78)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物79)；4-丁基-3-(4-氟苯基)-5-甲基-N-(4-(吗啉基甲基)苄基)-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物80)；2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸甲酯(化合物81)；2-(4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺基)乙酸(化合物82)；4-丁基-N-(2-氰基乙基)-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物83)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物84)；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物85)；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物86)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物87)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-4,5-二甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物88)；4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物89)；4-丁基-1,3-二(2,4-二氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物90)；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物91)；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-4-(呋喃-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物92)；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物93)；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物94)；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(5-羟基-4,4-二甲基戊基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物95)；1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-羧酰胺(化合物96)；4-丁基-1-(2,4-二氟苯基)-N-(5-羟基-4,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·皮托，B·托兰尼，G·伍达德，T·曾，M·曼恩，D·M·雅布隆斯，何飚，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，救护医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US