以α-苯氧基酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种以α‑苯氧基酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法，即在惰性气体保护下，将α‑苯氧基酮溶于干燥的二氯甲烷，然后缓慢滴加TiCl4和二氯甲烷的混合溶液，室温反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物。本发明专利技术所述苯并呋喃衍生物合成方法，原料易得，成本低廉，反应条件温和，操作简单易控，副反应较少，后处理简单，产品收率较高，大大节约了生产成本，具有较好的经济效益，适宜于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
以α-苯氧基酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法
本专利技术涉及苯并呋喃衍生物的制备方法，具体涉及以α-苯氧基酮为原料，在四氯化钛的作用脱水环合制备合成苯并呋喃衍生物的方法。
技术介绍
苯并呋喃是很多天然物质中的基本结构单元，含有苯并呋喃结构单元的物质通常都有显著的生物活性，具有很高的新药研发潜能而备受人们的广泛关注。苯并呋喃衍生物可用于各种治疗领域，如癌症、中枢神经系统疾病、炎症、糖尿病、荷尔蒙失调、肾脏疾病、心血管疾病，并具有解热、镇痛、抗病毒、抗真菌等功能。目前，超过30种含苯并呋喃结构单元的药物已获得USFDA批准。除此之外，苯并呋喃衍生物还被开发为杀螨剂，杀虫剂和除草剂。鉴于苯并呋喃衍生物在生物医学领域的广泛用途，特别是在新药研发中的前景，因此关于苯并呋喃衍生物的制备方法的开发与改进一直是合成领域的热点，不断有各种新型高效的合成方法被报道，但这些新方法各有其优缺点。其中以α-苯氧基酮类化合物为原料直接脱水环合生成苯并呋喃衍生物的合成路径简单直接，并且反应原料α-苯氧基酮可以用苯酚与α-卤代酮在碱性条件下发生取代反应制备得到。此路径合成苯并呋喃衍生物的研究早就有人报道，但脱水环合反应通常需要强酸、高温或者超低温等苛刻的反应条件。对于开链的α-苯氧基酮，用多聚磷酸即作脱水剂又作溶剂，需要加热到90反应40小时(J.Chem.Soc.，PerkinTrans.11997，(16)，2413-2420.)。如果用三氯氧磷做脱水试剂，以四氯化碳作为溶剂进行反应，需要回流1.5个小时才能得到苯并呋喃产物(J.Org.Chem.1993，58(14)，3769-3771.)。人们发现分子筛(Synlett1991，1991(02)，121-122.)或硅胶负载的三氟甲磺酸(Heterocycles2016，92(1)，103-113.)也能有效催化该反应，但反应需要用甲苯作溶剂，高温回流6-16小时才能最终脱水环化得到目标产物。如果换成三氯化硼作为脱水试剂可以顺利得到目标产物，并且具有较高的产率，底物范围也很广泛(TetrahedronLett.2008，49(46)，6579-6584.)。但该方法需要首先在-78℃的超低温条件混合反应物，然后再升至室温搅拌1个小时。对于环状的α-苯氧基酮，如果用浓硫酸与磷酸的混合强酸做脱水试剂(EP1233018A2)，则需要预先在0℃混合，然后升至室温搅拌4个小时才能得到中等产率的苯并呋喃三环衍生物。现有的苯并呋喃衍生物合成方法，脱水环化反应通常需要强酸、高温或者超低温等苛刻的反应条件，反应条件苛刻，耗能，且反应产率较低，亟待开发出苯并呋喃衍生物的高效合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种以α-苯氧基酮为原料，在四氯化钛的作用下高效生成结构专一的苯并呋喃衍生物。为实现上述目的，本专利技术提供的技术方案如下：在四氯化钛存在下，通式(I)所示的α-苯氧基酮，在溶剂中发生缩合反应得到通式(II)所示的苯并呋喃衍生物，其化学反应式如下所示：其中，R1选自H、苄基、C1-C6直链或支链的烷基或烷氧基，R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2为C1-C6直链或支链烷基，R3为C1-C6直链或支链烷基；或R2和R3连接在一起形成-(CH2)n-，n为4、5或6。优选地，R1选自H、苄基、C1-C4直链或支链的烷基或烷氧基，R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2为C1-C4直链烷基，R3为C1-C4直链烷基；或R2和R3连接在一起形成-(CH2)n-，n为4。上述合成苯并呋喃衍生物的方法，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或甲苯。优选地，所述溶剂为二氯甲烷。上述合成苯并呋喃衍生物的方法，所述反应是在惰性气体保护下进行的。所述反应温度为0-120℃，反应时间为0.1-6小时，所述α-苯氧基酮和四氯化钛的摩尔比为1∶(0.8-3)。优选地，所述反应温度为室温，反应时间为0.1-2小时，所述α-苯氧基酮和四氯化钛的摩尔比为1∶(1-2)。上述合成苯并呋喃衍生物的方法：在惰性气体保护下，所述α-苯氧基酮，在四氯化钛和所述溶剂存在下发生缩合反应，反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物。上述合成苯并呋喃衍生物的方法，其具体操作步骤如下：在惰性气体保护下，将α-苯氧基酮溶于所述溶剂中，然后缓慢滴加TiCl4和所述溶剂的混合溶液进行缩合反应，反应结束后经分离纯化得到所述苯并呋喃衍生物，其中所述的溶剂为无水溶剂。上述合成苯并呋喃衍生物的方法，所述分离纯化的步骤为：加入饱和氯化铵水溶液淬灭，再用二氯甲烷萃取，混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，浓缩物再进行硅胶柱层析分离得到所述的苯并呋喃衍生物。与现有的苯并呋喃衍生物合成方法相比，本专利技术具有以下的优点：(1)采用本专利技术技术方案制备苯并呋喃衍生物，其底物适用范围广，环状与链状的α-苯氧基酮均能顺利反应制备所述的苯并呋喃衍生物，具有实际的应用价。(2)采用本专利技术技术方案可以高效制备所述的一系列苯并呋喃衍生物，一步反应、操作简单、反应条件温和(室温反应)，反应速度快(0.1-2小时，通常半个小时就能反应完全)，节能降耗，降低了生产成本，有利于工业化大生产。(3)本专利技术技术方案采用四氯化钛作为催化剂、α-苯氧基酮作为原料一步合成本专利技术产品，区域选择性好，副反应少，主产物只有苯并呋喃衍生物，产物易分离提纯，后处理简单，且取得了较好的收率(80％左右)。综上，本专利技术技术方案采用四氯化钛作为脱水环化试剂、α-苯氧基酮作为原料一步合成本专利技术产品，反应体系简单，反应条件温和(常温反应)，反应速度快，节能降耗；区域选择性好，副反应少，后续产品分离方便，可实现工业化生产，具有显著的经济效益和社会效益。具体实施方式通过以下实施例详细说明本专利技术，但是本专利技术并未仅限于实施例中。实施例1：苯并呋喃衍生物IIa的合成氮气保护下的25mL两口烧瓶中，加入α-苯氧基酮Ia(1mmol)和干燥的二氯甲烷(5mL)，然后缓慢滴加TiCl4(1mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液。反应完成后(通过TLC监测)，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIa为黄色液体，产率80％。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.48-7.39(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，2.38(d，J＝0.6Hz，3H)，2.16(d，J＝0.7Hz，3H)；13CNMR(150MHz，CDCl3)δ152.76，149.44，129.44，121.95，120.92，117.47，109.36，108.67，10.77，6.89.实施例2：苯并呋喃衍生物IIb的合成氮气保护下的25mL两口烧瓶中，加入α-苯氧基酮Ib(1mmol)和干燥的二氯甲烷(5mL)，然后缓慢滴加TiCl4(1mmol)和二氯甲烷(5mL)的混合溶液。反应完成后(通过TLC监测)，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液减压浓缩，再进行硅胶柱层析分离得到目标产物IIb为无色液体，产率82％。1HNMR(600MHz，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以α‑苯氧基酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于：在四氯化钛存在下，通式(I)所示的α‑苯氧基酮，在溶剂中发生缩合反应得到通式(II)所示的苯并呋喃衍生物，其化学反应式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种以α-苯氧基酮为原料合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于：在四氯化钛存在下，通式(I)所示的α-苯氧基酮，在溶剂中发生缩合反应得到通式(II)所示的苯并呋喃衍生物，其化学反应式如下所示：其中，R1选自H、苄基、C1-C6直链或支链的烷基或烷氧基，R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2为C1-C6直链或支链烷基，R3为C1-C6直链或支链烷基；或R2和R3连接在一起形成-(CH2)n-，n为4、5或6。2.如权利要求1所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或甲苯。3.如权利要求2所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。4.如权利要求1所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，R1选自H、苄基、C1-C4直链或支链的烷基或烷氧基，R1的取代位置选自邻位、间位或对位；R2为C1-C4直链烷基，R3为C1-C4直链烷基；或R2和R3连接在一起形成-(CH2)n-，n为4。5.如权利要求1所述合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述反应是在惰性气体保护下进行的。6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐强，罗娟，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50