持续药物递送植入物制造技术

生物相容性眼内植入物可包括溴莫尼定游离碱和可生物降解的聚合物，所述聚合物与所述溴莫尼定游离碱缔合以促进所述溴莫尼定游离碱释放至眼中，其中聚合物基质持续不超过两倍于药物释放持续时间但超过药物释放持续时间的时段。

【技术实现步骤摘要】
持续药物递送植入物本申请是申请日为2014年2月14日、申请号为201480009199.2、专利技术名称为“持续药物递送植入物”的中国专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年2月15日提交的美国临时申请号61/765,554的权益，所述临时申请的整个内容以引用的方式并入本文。背景领域本申请的公开内容总体上涉及药物递送植入物，更具体地涉及用于治疗眼部病状的药物递送植入物。相关技术的描述糖尿病性视网膜病变是年龄在20至74岁的成人之中的主要失明病因。据估计每年出现75,000例新增黄斑水肿、65,000例增生性视网膜病变和12,000至24,000例新增失明。视网膜色素变性(RP)是一组异质遗传神经变性视网膜疾病，其导致感光细胞(视杆细胞和视锥细胞)死亡，这最终导致失明。青光眼是一种由视网膜神经节细胞损失、相应视神经萎缩、和视觉功能丧失所致的多因性视神经病变，其主要显现为视野损失以及视觉敏锐度和色彩视觉降低。地图状萎缩(“GA”)是2种晚期年龄相关的黄斑变性(“AMD”)形式中的一个。晚期AMD是指其中视觉敏锐度损失可因AMD而发生的时段。视网膜脱离是眼部罹病的重要病因。存在3种类型的视网膜脱离：孔源性、牵拉性和渗出性。溴莫尼定(Brimonidine)(5-溴-6-(2-咪唑烷亚基氨基)喹喔啉)是一种通过降低水状液产生以及增加葡萄膜巩膜外流来有效治疗开角型青光眼的α-2选择性肾上腺素能受体激动剂。0.2％溴莫尼定酒石酸盐眼用溶液(以销售)于1996年9月由美国食物与药品管理局(FDA)核准，并且于1997年3月在欧洲(英国)被核准。0.15％和0.1％具有的溴莫尼定酒石酸盐眼用溶液(以P销售)分别于2001年3月和2005年8月由FDA核准。这些制剂当前被指示用于降低患有开角型青光眼(OAG)和高眼压(OHT)的患者的IOP。溴莫尼定酒石酸盐的神经保护作用已于视神经挤压、中度高眼压、压力诱发的缺血和血管缺血的动物模型中被显示。表面施加溴莫尼定酒石酸盐的神经保护作用也已在临床上在患有青光眼、年龄相关的黄斑变性、视网膜色素变性、糖尿病性视网膜病变和急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变的患者中加以探究。然而，在眼内植入物中使用溴莫尼定酒石酸盐存在某些限制。例如，由于溴莫尼定酒石酸盐分子的尺寸，可装载至植入物中的药物的量可受限制。此外，溴莫尼定酒石酸盐的亲水性性质可限制药物在持续释放制剂中使用的能力。概述因此，一实施方案提供一种用于治疗人患者的后眼部病状的眼内植入物，其包含可生物降解的聚合物基质(包括至少一种可生物降解的聚合物)和溴莫尼定游离碱药剂，其中所述植入物可被配置成持续多达六个月的溴莫尼定游离碱药剂递送持续时间向罹患后眼部病状的患者的眼的玻璃体递送所述溴莫尼定游离碱药剂，并且其中所述可生物降解的聚合物基质被配置成一旦置于所述眼的所述玻璃体中，即在约两倍于所述溴莫尼定游离碱药剂递送持续时间或更短的时段内完全或几乎完全降解。在一些实施方案中，以植入物的总重量计，溴莫尼定游离碱药剂是以植入物的约50重量％的量存在于植入物中。在一些实施方案中，植入物可具有杆状，并且所述杆状可具有约350μm的杆直径和约6mm的杆长度。根据其它实施方案，溴莫尼定游离碱药剂被分散在可生物降解的聚合物基质内。在一些实施方案中，至少一种可生物降解的聚合物包括聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(D，L-丙交酯)。在一些实施方案中，可生物降解的聚合物基质包括至少一种选自由以下组成的组的聚合物：酸封端的聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)和酸封端的聚(D，L-丙交酯)。在一些实施方案中，溴莫尼定游离碱药剂递送持续时间在约1个月至约6个月的范围内。以下更详细描述这些和其它实施方案。附图简述现将参照以下概述的图式来描述这些和其它特征。这些图式和相关描述被提供来说明一个或多个实施方案，而非限制本专利技术的范围。图1说明根据比较实施例制剂，在37C下溴莫尼定酒石酸盐植入制剂于具有pH7.4的0.01MPBS中的药物释放曲线。图2显示根据实施例制剂，在37C下溴莫尼定游离碱植入制剂于具有pH7.4的0.01MPBS中的药物释放曲线。图3显示根据比较实施例制剂，溴莫尼定酒石酸盐植入制剂于白化兔中的药物释放曲线。图4显示根据比较实施例制剂，溴莫尼定酒石酸盐植入制剂于食蟹猕猴中的药物释放曲线。图5说明根据实施例制剂，溴莫尼定游离碱植入制剂于白化兔中的药物释放曲线。图6说明根据实施例制剂，溴莫尼定游离碱植入制剂于食蟹猕猴中的药物释放曲线。图7显示根据比较实施例制剂，溴莫尼定酒石酸盐植入制剂于白化兔的视网膜(视神经)中随时间的药物浓度。点线指示人α2AEC90浓度。图8显示根据实施例制剂，溴莫尼定游离碱植入制剂于白化兔的视网膜(视神经)中随时间的药物浓度。点线指示人α2AEC90浓度。图9说明根据实施例制剂，溴莫尼定游离碱植入制剂于食蟹猕猴的视网膜(黄斑)中随时间的药物浓度。点线指示人α2AEC90浓度。为进行比较，包括CE1溴莫尼定制剂。图10说明根据比较实施例制剂，溴莫尼定酒石酸盐植入制剂于食蟹猕猴中随时间的聚合物基质降解。图11显示根据实施例制剂，溴莫尼定游离碱植入制剂于食蟹猕猴中随时间的聚合物基质降解。图12显示在37℃下于PBS(pH7.4，0.01M)中孵育时的植入物图像。详细描述一般来说，一实施方案涉及用于眼后部治疗应用的溴莫尼定游离碱持续递送。在一些实施方案中，溴莫尼定游离碱被与一种或多种聚合物一起于聚合物基质中配制成植入物，所述聚合物被选择来赋予溴莫尼定游离碱的靶标持续递送和/或一种或多种聚合物的靶标降解。根据一些实施方案，产生溴莫尼定游离碱和一种或多种可生物降解的聚合物的制剂以便聚合物基质将在不超过两倍于溴莫尼定游离碱释放持续时间但超过溴莫尼定游离碱释放持续时间的时段内降解。根据一些实施方案，溴莫尼定游离碱药物递送系统展现一至六个月的靶标药物递送持续时间和两至十二个月的靶标基质降解时间。本文实施方案公开用于向眼中延长或持续释放药物以实现一种或多种所需治疗作用的新型药物递送系统以及制备和使用所述系统的方法。药物递送系统可呈可被放置在眼中的植入物或植入元件形式。在本文一些实施方案中公开的系统和方法可提供一种或多种治疗剂的释放时间延长。因此，例如，已在他们的眼中接受所述植入物的患者可持续长久或延长时段接受治疗量的药剂而无需额外施用所述药剂。根据一些实施方案，植入物在它完全或几乎完全降解之前也可仅在患者的眼内保持靶向或有限的时间量。通过限制如植入物的外来物体在患者的眼或玻璃体中的时间量，患者的舒适性得以优化，并且他们的感染或其它并发症风险得以最小。此外，可避免玻璃体的动态流体中可由植入物与眼的角膜或其它部分抵触引起的并发症。如本文所用，“眼内植入物”是指被构造、定尺寸或另外被配置成放置在眼中的装置或元件。眼内植入物通常可与眼的生理条件生物相容。眼内植入物可被放置在眼中而不破坏眼的视力。如本文所用，“治疗组分”是指眼内植入物的包含一种或多种用于治疗眼的医学病状的治疗剂或物质的部分。治疗组分可为眼内植入物的离散区域，或它可均质分布在整个植入物中。治疗组分的治疗剂通常是眼用可接受的，并且以在将植入物放置在眼中时不导致不利反应的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种固体眼内植入物在制备用于治疗人患者的后眼部病状的药物中的用途，其中所述固体眼内植入物包含：以所述植入物的约40重量％至约60重量％的量的溴莫尼定游离碱，基于所述植入物的总重量计；和包含酸封端的聚(D，L‑丙交酯)聚合物和75：25聚(D，L‑丙交酯‑共‑乙交酯)聚合物的可生物降解的聚合物基质；其中所述植入物在置于人的玻璃体中时的溴莫尼定游离碱递送持续时间为2个月至4个月；并且其中所述植入物在置于人的眼睛时的聚合物基质降解时间在约3个月至约6个月的范围内。

【技术特征摘要】
2013.02.15 US 61/765,5541.一种固体眼内植入物在制备用于治疗人患者的后眼部病状的药物中的用途，其中所述固体眼内植入物包含：以所述植入物的约40重量％至约60重量％的量的溴莫尼定游离碱，基于所述植入物的总重量计；和包含酸封端的聚(D，L-丙交酯)聚合物和75：25聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·G·什叶，C·P·普贾瑞，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国,US