含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)20～300g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)10～200g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体(以氟尼辛计)10～200g、高分子阻滞剂0.5～100g、润湿剂0.5～100g、抗氧化剂0.2～50g，余量为分散介质。本发明专利技术注射液中头孢噻呋稳定性良好，久置不再分层，同时对注射液的挂壁现象有明显改善；仅注射1次，即可抑杀感染细菌又能及时缓解感染引发的热、痛及炎症，标本兼治，节约成本，省时省力，更能增强动物顺应性，减少动物应激，促进和改善疾病的转归和预后。

Compound long-acting injection containing ceftiofur and flunisin and its preparation method

The invention discloses a compound long-acting injection containing ceftiofur and flunisin, which contains 20-300 g ceftiofur (in ceftiofur meter), 10-200 g flunisin or flunisin meglumine (in flunisin meter), 10-200 g flunisin or flunisin meglumine solid dispersion (in flunisin meter), 0.5-100 g macromolecule blocker and 0.5-100 g wetting agent per 1000 mL injection. 100 g, antioxidant 0.2-50 g, the remaining amount is dispersing medium. The ceftiofur injection of the invention has good stability, no longer layered after a long time, and has obvious improvement on wall hanging phenomenon of the injection; once injection, it can kill infectious bacteria and timely alleviate the heat, pain and inflammation caused by infection, treat both symptoms and symptoms, save cost, save time and labor, enhance animal compliance, reduce animal stress, promote and improve the prognosis and pre-treatment of the disease. Later.

【技术实现步骤摘要】
含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液及其制备方法
本专利技术属动物专用药物制剂领域，涉及一种含头孢噻呋和氟尼辛的注射液及其制备方法。
技术介绍
头孢噻呋(Ceftiorfur)为动物专用的第三代头孢菌素，常用其盐酸盐、钠盐或头孢噻呋，具有广谱杀菌作用。对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓链球菌、化脓隐秘杆菌、乳房炎相关链球菌(乳房、无乳和停乳等)，革兰氏阴性菌如巴氏杆菌、沙门菌、胸膜肺炎放线杆菌、大肠杆菌等均有较强抑杀活性，且对多数产β内酰胺酶的耐药菌也有很强的抑杀作用。本品内服不吸收，肌内和皮下注射吸收迅速，体内分布广泛，在血液和组织中的药物浓度高，在体内生成具有活性的代谢物脱氧呋喃甲酰头孢噻呋，进一步代谢为无活性产物，从尿和粪中排泄。马、牛、羊、猪、犬、鸡体内半衰期分别为3.2h、7.1h、2.2～3.9h、14.5h、4.1h及6.8h，大部分在注射后24h内由尿和粪便排出。头孢噻呋在兽医临床应用非常广泛。在奶牛养殖临床，可注射或乳管注入给药，于干奶前或泌乳期给药防治奶牛乳房炎，产后注射预防产后感染发生，还可防治子宫炎、腐蹄病及由溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜血杆菌等引起呼吸道疾病；也可用于治疗牛的腐蹄病等。在养猪临床，可用于治疗多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌及猪链球菌等引起呼吸道疾病，仔猪的大肠杆菌性黄痢等。头孢噻呋可用于羊、马等的敏感菌感染性疾病。在宠物临床，头孢噻呋治疗犬、猫的多种敏感菌感染，或配合其他药物治疗犬肾炎等疾病。家禽养殖临床头孢噻呋用于防止鸡、鸭、火鸡等的大肠杆菌、巴氏杆菌、葡萄球菌等细菌性疾病。氟尼辛(又名氟胺烟酸)为动物专用的非甾体抗炎药(NSAIDs)，在兽医临床上常用其葡甲胺盐—氟尼辛葡甲胺(FlunixinMeglumine，FM)，镇痛作用与常规剂量吗啡相当，但无吗啡的耐受性及依赖性现象；抗炎作用是保泰松的4倍、酮洛芬的2倍。本品口服、肌注和皮下注射均吸收迅速，达峰时间短，分布广泛，消除较快，注射给药后在牛、羊、马、犬、猪和鸡体内的消除半衰期分别为8h、9h、6h、3.7h、8.5h、6.8h。已上市的氟尼辛葡甲胺注射液的推荐给药方案为：1～2次/日，可与抗生素配合使用。兽医临床上，氟尼辛葡甲胺往往与抗菌药联用，缓解各种炎症、疼痛等症状，如治疗牛的蹄叶炎、关节炎、子宫炎、缓解产后疼痛等，治疗母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征症状，治疗犬、猫腹膜炎、关节炎、发热、腹泻等相关疾病的症状。目前尚未见氟尼辛与抗菌药复方制剂上市，临床疾病防治往往需要分别给药，分别注射，费时费力，给动物造成双重伤害，加重应激，增加费用又降低疗效。目前，临床已上市的头孢噻呋和氟尼辛相关注射液均为短效常规制剂，每天给药需1～2次，一个疗程需多天给药，为弥补临床缺陷，专利技术人拟专利技术一种含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效制剂，实现一个疗程仅给药1～2次，省时省力，节约成本同时减少动物应激，更利于疾病的转归和预后。但在制备过程中发现头孢噻呋类原料稳定性差，存在长期放置过程中稳定性差，有关物质超标等缺陷；而氟尼辛葡甲胺吸收迅速，血药浓度波峰波谷差异明显，安全性难以控制，且持效时间不易保证等缺陷。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备简单、使用方便、释药缓慢的含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，该长效注射液中的头孢噻呋原料经微粉化处理，控制粒度D90≤5μm；该长效注射液中的氟尼辛一部分制成固体分散体缓慢释放药物，另一部分直接分散于注射液体系中，较快速的起效，从而获得优良的缓释效果；该长效注射液中添加抗氧化剂，保证头孢噻呋的稳定性，缓释有效的同时，实现安全可控。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，包括头孢噻呋、以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺、氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺固体分散体、高分子阻滞剂、润湿剂、抗氧化剂、分散介质；每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)20～300g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)10～200g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体(以氟尼辛计)10～200g、高分子阻滞剂0.5～100g、润湿剂0.5～100g、抗氧化剂0.2～50g，余量为分散介质。优选的，每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)50～250g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)10～80g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体(以氟尼辛计)30～150g、高分子阻滞剂1～50g、润湿剂0.5～30g、抗氧化剂0.1～10g，余量为分散介质。进一步优选的，每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)100～150g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)10～60g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体(以氟尼辛计)30～100g、高分子阻滞剂10～20g、润湿剂8～15g、抗氧化剂0.2～2g，余量为分散介质。所述的含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液中微粒粒径D90≤15μm，不应检出50μm及以上的粒子。所述的头孢噻呋选自盐酸头孢噻呋、头孢噻呋钠、头孢噻呋自由酸晶体中的任意一种或多种。所述的头孢噻呋通过微粉化处理，微粒粒度D90≤5μm。微粉设备为流化床超音速气流粉碎分级机，微粉化处理的步骤为：(1)、将原料倒入进料机；(2)、由螺杆推进器将物料送入粉碎机，物料进入量的大小，由控制器给出指令，进料电机变频控制；(3)、物料在粉碎腔相互以3马赫速度相互自我对撞，达到粉碎目的；(4)、粒度细度由分级机变频控制；(5)、合格物料直接收料桶聚集收取；设备运行主要参数为：电压表380V，压力表0-13kg，脉冲仪为循环往复脉冲间隔时间20s，分级机变频控制频率40Hz。所述的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体中含有20％～50％的氟尼辛；氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体的粒度为D90≤5μm。所述的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体是采用喷雾干燥法制备而成，包括：取氟尼辛(或氟尼辛葡甲胺)、乙基纤维素、泊洛沙姆188，乙基纤维素和泊洛沙姆188的质量比为(1～4):(0.05～0.5)，溶解于50％～70％(V/V)乙醇水溶液中，喷雾干燥获得氟尼辛固体分散体或氟尼辛葡甲胺固体分散体。喷雾干燥工艺参数为：溶液泵上样量为1.6L/h，热风流量为0.45m3/min，高压气体出气量为10L/min，进口温度为50℃，获得固体分散体粒度为D90≤5μm。所述的高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、海藻酸钠、明胶、甲壳素、羧甲基壳聚糖、硬脂酸、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油、蜂蜡、微晶蜡、黄蜡、白蜡、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚氧乙烯蜂蜡、硬脂酸甘油酯、聚甘油油酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯的任意一种或多种。所述的润湿剂选自卵磷脂、大豆磷脂、羟化卵磷脂、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85、丙二醇二乙酯、丙二醇单硬脂酸酯、乳酸钠、硬脂酸乳酸钠、聚氧乙烯(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于包括头孢噻呋、以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺、氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺固体分散体、高分子阻滞剂、润湿剂、抗氧化剂、分散介质；每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)20～300g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)10～200g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体(以氟尼辛计)10～200g、高分子阻滞剂0.5～100g、润湿剂0.5～100g、抗氧化剂0.2～50g，余量为分散介质。

【技术特征摘要】
1.一种含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于包括头孢噻呋、以分散形式存在的氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺、氟尼辛和/或氟尼辛葡甲胺固体分散体、高分子阻滞剂、润湿剂、抗氧化剂、分散介质；每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)20～300g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)10～200g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体(以氟尼辛计)10～200g、高分子阻滞剂0.5～100g、润湿剂0.5～100g、抗氧化剂0.2～50g，余量为分散介质。2.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于每1000mL注射液含有：头孢噻呋(以头孢噻呋计)50～250g、以分散形式存在的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺(以氟尼辛计)10～80g、氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体(以氟尼辛计)30～150g、高分子阻滞剂1～50g、润湿剂0.5～30g、抗氧化剂0.1～10g，余量为分散介质。3.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于所述的头孢噻呋选自盐酸头孢噻呋、头孢噻呋钠、头孢噻呋自由酸晶体中的一种或多种；所述的头孢噻呋的粒度D90≤5μm。4.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于所述的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体中含有20％～50％的氟尼辛；所述的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体的粒度为D90≤5μm。5.根据权利要求1或4所述的含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于所述的氟尼辛或氟尼辛葡甲胺固体分散体是由以下方法制得的：取氟尼辛或氟尼辛葡甲胺、乙基纤维素、泊洛沙姆188，溶解于50％～70％乙醇水溶液中，喷雾干燥获得氟尼辛固体分散体或氟尼辛葡甲胺固体分散体；其中，乙基纤维素和泊洛沙姆188的质量比为(1～4):(0.05～0.5)。6.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于所述的高分子阻滞剂选自聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、海藻酸钠、明胶、甲壳素、羧甲基壳聚糖、硬脂酸、单硬脂酸铝、二硬脂酸铝、硬脂酸铝、氢化蓖麻油、蜂蜡、微晶蜡、黄蜡、白蜡、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚氧乙烯蜂蜡、硬脂酸甘油酯、聚甘油油酸酯、聚乙二醇-7-硬脂酸酯的任意一种或多种。7.根据权利要求1所述的含头孢噻呋和氟尼辛的复方长效注射液，其特征在于所述的润湿剂选自卵磷脂、大豆磷脂、羟化卵磷脂、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85、丙二醇二乙酯、丙二醇单硬脂酸酯、乳酸钠、硬脂酸乳酸钠、聚氧乙烯(30EO)山梨醇四油基醚、聚氧乙烯(60EO)山梨醇四硬...

【专利技术属性】
技术研发人员：余祖功，郭凡溪，苗晋峰，
申请(专利权)人：南京农业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32