用于治疗癌症的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症的药物组合物，其包含BRAF抑制剂(例如维罗非尼)和/或MEK抑制剂(例如曲美替尼、RO5068760)以及本发明专利技术的抗微管蛋白化合物或其它已知的微管蛋白抑制剂，以及使用这样的组合物来治疗例如黑色素瘤、耐药性癌症和癌症转移的癌症。

Compounds used to treat cancer

The present invention relates to pharmaceutical compositions for the treatment of cancer, including BRAF inhibitors (e.g. verofinil) and/or MEK inhibitors (e.g. trimetinil, RO5068760), anti-tubulin compounds or other known tubulin inhibitors of the present invention, and the use of such compositions for the treatment of cancers such as melanoma, drug-resistant cancers and metastatic cancers.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的化合物本申请是2014年3月5日提交的、专利技术名称为“用于治疗癌症的化合物”的中国专利申请201480025267.4的分案申请。
本专利技术涉及用于治疗癌症的药物组合物，其包含BRAF抑制剂(例如维罗非尼(vemurafenib))和/或MEK抑制剂(例如曲美替尼(trametinib)、RO5068760)以及本专利技术的抗微管蛋白化合物或其它已知的微管蛋白抑制剂，以及使用这样的组合物来治疗例如黑色素瘤、耐药性癌症和癌症转移的癌症。
技术介绍
癌症是美国第二大常见的死因，仅次于心脏病。在美国，癌症占到死亡原因的四分之一。1996年至2003年，所有诊断为癌症的患者的5年相对存活率是66％，在1975年至1977年的50％基础上提高(CancerFacts&FiguresAmericanCancerSociety：Atlanta，GA(2008))。2000年至2009年，对于男性，新癌症病例比率平均每年下降0.6％，对于女性，保持不变。从2000年至2009年，对于男性，所有癌症的总死亡率平均每年下降1.8％，对于女性，平均每年下降1.4％。存活上的这一改善反映出早期诊断的进步和治疗的改善。发现高效低毒的抗癌剂是癌症研究的主要目标。微管是由αβ-微管蛋白异二聚体构成的细胞骨架细丝，并且参与广泛的细胞功能，包括形状维持、囊泡输送、细胞运动和分裂。微管蛋白是微管的主要结构组分，并且是多种非常成功的抗癌药物的经过充分证实的靶点。能够干扰细胞中微管-微管蛋白平衡的化合物可有效地治疗癌症。能够干扰细胞中微管-微管蛋白平衡的如泰素和长春碱的抗癌药物被广泛地用于癌症化学疗法。遗憾的是，临床使用的微管相互作用抗癌药物有两个共同的主要问题：耐药性和神经毒性。恶性黑色素瘤是皮肤癌中最危险的形式，占皮肤癌死亡的约75％。在西方国家人口中黑色素瘤的发病率持续增加。在过去20年中病例的数目翻倍。全世界每年诊断出约160,000例新的黑色素瘤病例，并且在男性和白种人中更常见。根据WHO报告，全世界每年发生约48,000例与黑色素瘤相关的死亡。当前，尚无治疗晚期/转移性黑色素瘤的有效方法。它对目前的化学疗法、放射疗法和免疫疗法有很强的抵抗力。晚期/转移性黑色素瘤预后很差，其中值存活率为6个月并且5年存活率低于5％。不同中心使用多种化学治疗剂，包括达卡巴嗪(也称为DTIC)、免疫疗法(用白介素-2(IL-2)或干扰素(IFN))以及局部灌注。转移性黑色素瘤的总体成功非常有限。20年中，IL-2(阿地白介素)是最先获得批准用于治疗转移性黑色素瘤的新疗法。然而，完全缓解的患者只有不到5％。近年来，人们付出了巨大的努力试图抗击晚期黑色素瘤。无论是DTIC与其它化学治疗药物(例如顺铂、长春碱和卡莫司汀)的组合还是将干扰素-α2b加入DTIC，都没有表现出优于单独用DTIC治疗的存活益处。最近，使用抗体和疫苗治疗晚期黑色素瘤的临床试验也没有表现出令人满意的功效。伊匹木单抗是使用患者的免疫系统来抗击黑色素瘤的药物。使用伊匹木单抗来治疗已经扩散到其最初位置之外的晚期黑色素瘤。靶向疗法使用设计为靶向癌细胞中的特定弱点的药物。在约60％的黑色素瘤患者中发现BRAF突变，并且FDA批准的BRAF抑制剂(BRAFi；例如维罗非尼和达拉非尼(dabrafenib)(GSK2118436))和MEK抑制剂(MEKi；例如曲美替尼(GSK1120212)、RO5068760)已在BRAFV600突变型黑色素瘤的治疗中表现出引人注目的临床反应。BRAFi+MEKi组合的先期使用在初始疗法期间非常有效，但由于肿瘤异质性和旁路途径的活化，在约9个月内进展出耐药性，导致患者疾病复发和死亡。维罗非尼是批准用于治疗不能手术治疗的晚期黑色素瘤或已扩散遍及全身的黑色素瘤的靶向疗法。就黑色素瘤而言，维罗非尼仅治疗具有某基因突变(BRAFV600)的肿瘤。同样，维罗非尼和其它BRAF抑制剂可在多种BRAF突变型癌症中有效。其中B-RAF以高频率突变的实例包括黑色素瘤(30-60％)、甲状腺癌(30-50％)、结直肠癌(5-20％)、卵巢癌(约30％)和其它癌症(1-3％)(WellbrockC，KarasaridesM，MaraisR.“TheRafProteinTakesCentreStage”.Nat.Rev.(2004)5：875-885)。维罗非尼在患有BRAFV600突变型黑色素瘤的患者中的持续临床活性受获得性耐药性的迅速进展限制(LeeJT，LiL，BraffordPA等人.“PLX4032，apotentinhibitoroftheB-RafV600Eoncogene，selectivelyinhibitsV600E-positivemelanomas.”PigmentCellMelanomaRes.(2010)23：820-827；YangH，HigginsB，KolinskyK等人“RG7204(PLX4032)，aselectiveBRAFV600Einhibitor.displayspotentantitumoractivityinpreclinicalmelanomamodels”.CancerRes.(2010)70：5518-5527；YangH，HigginsB，KolinskyK等人“AntitumoractivityofBRAFinhibitorvemurafenibinpreclinicalmodelsofBRAF-mutantcolorectalcancer”.CancerRes.(2012)72：779-789.)。已对耐药性的进展机制进行了广泛的研究(LittleAS，SmithPD，CookSJ.“MechanismsofacquiredresistancetoERK1/2pathwayinhibitors”.Oncogene(2013)32(10)：1207-1215；BollagG，HirthP，TsaiJ等人.“ClinicalefficacyofaRAFinhibitorneedsbroadtargetblockadeinBRAF-mutantmelanoma”.Nature(2010)467：596-599；FlahertyKT.“Targetingmetastaticmelanoma”.AnnuRevMed.(2012)63：171-183；SuF，BradleyWD，WangQ等人.“ResistancetoselectiveBRAFinhibitioncanbemediatedbymodestupstreampathwayactivation”.CancerRes.(2012)72：969-978.)。文献中已提出许多不同的机制，包括对BRAFi的固有耐药性、BRAF癌基团的扩增(ShiH，MoriceauG，KongX等人.“Melanomawhole-exomesequencingidentifies(V600E)B-RAFamplification-mediatedacquiredB-RAFinhibitorresistance.”Nat.Commun.(2012)3：724)、下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含(a)微管蛋白抑制剂，其为由式II的结构表示的化合物：

【技术特征摘要】
2013.03.05 US 61/772,8851.药物组合物，其包含(a)微管蛋白抑制剂，其为由式II的结构表示的化合物：其中A是芳基或吲哚基；R1是H、C1-C6线性或支化的烷基、芳基、苯基、苄基、卤代烷基、氨基烷基、-OCH2Ph、SO2-芳基、SO2-苯基、-(C＝O)-芳基、-(C＝O)-苯基或OH；R4和R5各自独立地为氢、C1-C6线性或支化的烷基、C1-C6线性或支化的卤代烷基、C1-C6线性或支化的烷氧基、C1-C6线性或支化的卤代烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-CH2CN、NH2、OH、-OC(O)CF3、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且n是1-4的整数；或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、互变异构体或同分异构体；(b)BRAF抑制剂或MEK抑制剂中的至少一种；以及(c)药学上可接受的载体。2.权利要求1的组合物，其中所述BRAF抑制剂是维罗非尼、达拉非尼或其组合，并且所述MEK抑制剂是曲美替尼或RO5068760或其组合。3.包含BRAF抑制剂或MEK抑制剂中的至少一种和至少一种式II的化合物的组合物在制备用于治疗个体的BRAF突变型癌症的药物中的用途，其中所述式II的化合物由以下结构表示：其中A是芳基或吲哚基；R1是H、C1-C6线性或支化的烷基、芳基、苯基、苄基、卤代烷基、氨基烷基、-OCH2Ph、SO2-芳基、SO2-苯基、-(C＝O)-芳基、-(C＝O)-苯基或OH；R4和R5各自独立地为氢、C1-C6线性或支化的烷基、C1-C6线性或支化的卤代烷基、C1-C6线性或支化的烷氧基、C1-C6线性或支化的卤代烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-CH2CN、NH2、OH、-OC(O)CF3、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且n是1-4的整数；或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、互变异构体或同分异构体。4.权利要求3的用途，其中所述BRAF突变型癌症为BRAF抑制剂耐药性癌症。5.包含BRAF抑制剂或MEK抑制剂中的至少一种以及至少一种由式II的结构表示的化合物的组合物在制备用于治疗黑色素瘤的药物中的用途：其中A是芳基或吲哚基；R1是H、C1-C6线性或支化的烷基、芳基、苯基、苄基、卤代烷基、氨基烷基、-OCH2Ph、SO2-芳基、SO2-苯基、-(C＝O)-芳基、-(C＝O)-苯基或OH；R4和R5各自独立地为氢、C1-C6线性或支化的烷基、C1-C6线性或支化的卤代烷基、C1-C6线性或支化的烷氧基、C1-C6线性或支化的卤代烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、-CH2CN、NH2、OH、-OC(O)CF3、烷基氨基、氨基烷基、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或NO2；并且n是1-4的整数；或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、互变异构体或同分异构体。6.权利要求5的用途，其中所述黑色...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·王，陈建军，D·D·米勒，李伟，
申请(专利权)人：田纳西大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US