方法、阵列及其用途技术

本发明专利技术提供一种诊断或确定胰腺癌相关疾病状态的方法，其包含或由以下步骤组成：(a)提供来自待测个体的样本；以及(b)通过测量选自表A中所定义的组的一种或多种生物标志物在测试样本中的存在和/或量来确定测试样本的生物标志物特征；其中，选自表A中所定义的组的所述一种或多种生物标志物在测试样本中的存在和/或量指示所述个体中的胰腺癌相关疾病；确定胰腺癌相关疾病状态的用途和方法，以及治疗胰腺癌的方法，以及用于所述确定胰腺癌相关疾病状态的阵列和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】方法、阵列及其用途
本专利技术提供确定胰腺癌相关疾病状态(早期胰腺癌存在、胰腺癌阶段和/或胰腺癌存在)的方法，以及用于此类方法的阵列和试剂盒。
技术介绍
胰腺导管腺癌(PDAC)是最致命的癌症之一，有3-4％的5年生存率。这种预后不良背后的关键驱动因素是目前无法在早期诊断患者。数据支持从肿瘤起始直到取得转移能力需要五年多的时间(Yachida等人，2010)，这清楚地证明如果可利用准确的标志物，就有机会及早检测到。在诊断时，患者常已发展到疾病晚期，并且只有约15％的患者具有可切除肿瘤(Conlon等人，1996；Sohn等人，2000)。呈现出大的切除肿瘤的这些患者的5年生存率仅为10-20％(Conlon等人，1996；Sohn等人，2000)。然而，如果肿瘤≤20mm(I-II期)可以被切除，则5年生存率提高到30-60％(Furukawa等人，1996；Shimizu等人，2005)。晚期诊断(III-IV期)是由于非特异性临床症状以及缺乏早期诊断标志物，这一点在本研究中得以解决。有趣的是，研究表明胰腺肿瘤可以早在临床诊断前六个月在无症状阶段切除(Gangi等人，2004；Pelaez-Luna等人，2007)。迄今为止评估最多的PDAC标志物CA19-9具有不良特异性，在其他几种适应症中水平升高，以及在基因型路易斯(Lewis)a-b-(5％人群)的患者中完全缺失。因此，不建议将CA19-9用于胰腺癌筛查(Locker等人，2006)。如今，虽然最近的发现研究已证明外泌体和核小体均含有与胰腺癌相关的信息，但还没有其他单一的生物标志物能准确地诊断PDAC(Bauden等人，2015；Melo等人，2015)。然而，需要提供具有改善的灵敏度和特异性的生物标志物和生物标志物小组。
技术实现思路
因此，本专利技术的第一方面提供诊断或确定胰腺癌相关疾病状态的方法，其包含或由以下步骤组成：(a)提供来自待测个体的样本；以及(b)通过测量选自表A中所定义的组的一种或多种生物标志物在测试样本中的存在和/或量来确定测试样本的生物标志物特征；其中，选自表A中所定义的组的所述一种或多种生物标志物在测试样本中的存在和/或量指示所述个体中的胰腺癌相关疾病。因此，在一个实施例中，所述方法包含确定测试样本的生物标志物特征，这使得能够针对从中获得样本的个体达到诊断。“胰腺癌相关疾病状态”包括胰腺癌本身存在、胰腺癌阶段和/或相关病变的存在，如导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductalpapillarymucinousneoplasms)(参见下文)。特别地，包括胰腺导管腺癌(PDAC)的存在和/或阶段。在具体实施例中，本专利技术的方法允许：(i)早期胰腺癌的诊断和/或分期；和/或(ii)胰腺癌的诊断和/或分期(即早期或晚期)。“生物标志物”意指天然存在的生物分子或其组分或片段，其测量可以提供对胰腺癌的诊断和/或预后有用的信息。因此，在表A的上下文中，生物标志物可为天然存在的蛋白质，或其多肽片段或碳水化合物部分(或在路易斯x和唾液酸路易斯x的情况下，本身是碳水化合物部分)。或者，生物标志物可为核酸分子，如mRNA、cDNA或循环肿瘤DNA分子，其编码蛋白质或其部分。“诊断”意指或包括确定个体中疾病状态的存在或不存在(例如，确定个体是否患有早期胰腺癌或胰腺癌(早期或晚期))。“分期”意指或包括确定胰腺癌的阶段，例如，确定胰腺癌是否为I期、II期、III期或IV期(例如，I期、II期、I-II期、III-IV期或I-IV期)。“早期胰腺癌”包括或意指胰腺癌，其包含或由I期和/或II期胰腺癌组成。可选地或另外地，“早期胰腺癌”包括或意指如由美国癌症联合委员会(AJCC)TNM系统所确定的I期和/或II期胰腺癌(例如，参见：http://www.cancer.org/cancer/pancreaticcancer/detailedguide/pancreatic-cancer-staging和《AJCC癌症分期手册(AJCCCancerStagingManual)》(第7版)，2011，Edge等人，斯普林格(Springer)，其通过引用的方式并入本文中。TNM癌症分期系统基于3条关键信息：■T描述主要(原发)肿瘤的大小，以及所述肿瘤是否已在胰腺外生长并进入附近器官中。■N描述向附近(区域)淋巴结的扩散。■M指示癌是否已经转移(扩散)到身体的其他器官。(最常见的胰腺癌扩散部位是肝、肺和腹膜-消化器官周围的空间。)数字或字母出现在T、N和M之后，以提供更多关于这些因素中的每一种的详细信息。T类别TX：无法评估主要肿瘤。T0：没有原发肿瘤的证据。Tis：原位癌(肿瘤局限于胰腺导管细胞的顶层)。(在此阶段很少发现胰腺肿瘤。)T1：癌仍在胰腺内，并且宽2厘米(cm)(约3/4英寸)或更小。T2：癌仍在胰腺内，但宽大于2cm。T3：癌已生长到胰腺外进入附近的周围组织，但没有进入主血管或神经。T4：癌已生长到越过胰腺进入附近的大血管或神经。N类NX：无法评估附近(区域)淋巴结。N0：癌未扩散到附近的淋巴结。N1：癌已扩散到附近的淋巴结。M类M0：癌未扩散到远处淋巴结(除邻近胰腺的淋巴结以外)或远处器官，如肝、肺、脑等。M1：癌已扩散到远处淋巴结或远处器官。胰腺癌的阶段分组一旦确定了T、N和M类别，就将此信息组合起来以指定0、I、II、III或IV的整个阶段(有时后跟字母)。这个过程称为阶段分组。0期(Tis、N0、M0)：肿瘤局限于胰腺导管细胞的顶层且未侵入更深的组织。所述肿瘤未扩散到胰腺外。这些肿瘤有时称作原位胰腺癌或胰腺上皮内瘤变III(PanInIII)。IA期(T1、N0、M0)：肿瘤局限于胰腺且宽2cm或更小(T1)。所述肿瘤未扩散到附近的淋巴结(N0)或远处部位(M0)。IB期(T2、N0、M0)：肿瘤局限于胰腺且宽大于2cm(T2)。所述肿瘤未扩散到附近的淋巴结(N0)或远处部位(M0)。IIA期(T3、N0、M0)：肿瘤生长到胰腺外但没有进入主血管或神经(T3)。所述肿瘤未扩散到附近的淋巴结(N0)或远处部位(M0)。IIB期(T1-3、N1、M0)：肿瘤局限于胰腺或生长到胰腺外但没有进入主血管或神经(T1-T3)。所述肿瘤已扩散到附近的淋巴结(N1)，但没有扩散到远处部位(M0)。III期(T4、任何N、M0)：肿瘤生长到胰腺外进入附近的主血管或神经(T4)。所述肿瘤可能已或可能未扩散到附近的淋巴结(任何N)。所述肿瘤未扩散到远处部位(M0)。IV期(任何T、任何N、M1)：癌已扩散到远处部位(M1)。可选地或另外地，“早期胰腺癌”包括或意指无症状的胰腺癌。胰腺癌的常见症状包括黄疸(对于胰头肿瘤)、腹痛、体重减轻、脂肪痢(steatorrhoea)和新发糖尿病。例如，胰腺癌可能在观察到症状或症状可观察(例如，常见症状)之前至少1周存在，例如在观察到症状或症状可观察之前≥2周、≥3周、≥4周、≥5周、≥6周、≥7周、≥8周、≥3个月、≥4个月、≥5个月、≥6个月、≥7个月、≥8个月、≥9个月、≥10个月、≥11个月、≥12个月、≥18个月、≥2年、≥3年、≥4年或≥5年。可选地或另外地，“早期胰腺癌”包括大小和/或发展阶段不足以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种诊断或确定胰腺癌相关疾病状态的方法，其包含或由以下步骤组成：(a)提供来自待测个体的样本；以及(b)通过测量选自表A中所定义的组的一种或多种生物标志物在测试样本中的存在和/或量来确定测试样本的生物标志物特征；其中，选自表A中所定义的组的所述一种或多种生物标志物在测试样本中的存在和/或量指示所述个体中的胰腺癌相关疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.10 GB 1608192.91.一种诊断或确定胰腺癌相关疾病状态的方法，其包含或由以下步骤组成：(a)提供来自待测个体的样本；以及(b)通过测量选自表A中所定义的组的一种或多种生物标志物在测试样本中的存在和/或量来确定测试样本的生物标志物特征；其中，选自表A中所定义的组的所述一种或多种生物标志物在测试样本中的存在和/或量指示所述个体中的胰腺癌相关疾病。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述胰腺癌相关疾病状态选自由以下组成的组：(i)早期胰腺癌的诊断和/或分期；(ii)胰腺癌的诊断和/或分期；和3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中步骤(b)包含或由以下组成：测量表A中所列出的1种或多种生物标志物的存在和/或量，例如表A中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种、20种、21种、22种、23种、24种、25种、26种、27种、28种、29种、30种、31种、32种、33种、34种、35种、36种、37种、38种、39种、40种、41种、42种、43种、44种、45种、46种、47种、48种、49种、50种、51种、52种、53种、54种、55种、56种、57种、58种、59种、60种、61种、62种、63种、64种、65种、66种、67种、68种、69种、70种、71种、72种、73种、74种、75种、76种、77种、78种、79种、80种、81种、82种、83种、84种或85种。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌相关疾病状态是早期胰腺癌。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法用于I期或II期胰腺癌的诊断。6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(b)包含或由以下组成：测量下表中所列出的1种或多种生物标志物的存在和/或量：(i)表A(I)，例如表A(I)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种或5种；(ii)表A(III)，例如表A(III)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种或6种；(iii)表A(V)，例如表A(V)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种或6种；以及(iv)表A(XI)，例如表A(XI)中所列出的所述生物标志物中的至少2种或3种。7.根据权利要求5或6所述的方法，其中步骤(b)包含或由以下组成：测量下表中所列出的1种或多种生物标志物的存在和/或量：(i)表A(II)，例如表A(II)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或16种；(ii)表A(IV)，例如表A(IV)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种；(iii)表A(VI)，例如表A(VI)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种或13种；以及(iv)表A(XII)，例如表A(XII)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种或6种。8.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法用于I期胰腺癌的诊断。9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(b)包含或由以下组成：测量下表中所列出的1种或多种生物标志物的存在和/或量：(i)表A(I)，例如表A(I)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种或5种；(ii)表A(III)，例如表A(III)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种或6种；(iii)表A(VII)。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中步骤(b)包含或由以下组成：测量下表中所列出的1种或多种生物标志物的存在和/或量：(i)表A(II)，例如表A(II)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或16种；(ii)表A(IV)，例如表A(IV)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种或12种；以及(iii)表A(VIII)，例如表A(VIII)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种或6种。11.根据权利要求4所述的方法，其中所述方法用于II期胰腺癌的诊断。12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(b)包含或由以下组成：测量下表中所列出的1种或多种生物标志物的存在和/或量：(iv)表A(I)，例如表A(I)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种或5种；(v)表A(V)，例如表A(V)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种或6种；(vi)表A(IX)。13.根据权利要求11或12所述的方法，其中步骤(b)包含或由以下组成：测量下表中所列出的1种或多种生物标志物的存在和/或量：(iv)表A(II)，例如表A(II)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种或16种；(v)表A(VI)，例如表A(VI)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种或13种；以及(vi)表A(X)，例如表A(X)中所列出的所述生物标志物中的至少2种、3种或4种。14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌相关疾病状态是胰腺癌。15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(b)包含或由以下组成：测量选自由CHP-1、MAPKK2、UBP7、PRD14、STAT1、AGAP-2、PGAM5、LUM、PTPRO和USP07组成的组的1种或多种生物标志物(例如，这些生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或10种)的存在和/或量。16.根据权利要求14或15所述的方法，其中步骤(b)包含或由以下组成：测量选自由Apo-A1、BTK、C1q、C5、CDK-2、IgM、IL-11、IL-12、IL-6、JAK3、MAPK8、MCP-1、MUC-1、备解素、VEGF、C3、ICAM-1、IL-13、ATP-5B、C4、Her2/ErB-2、IL-7、IL-3、IL-8、GM-CSF、IL-9、LDL和ORP3组成的组的1种或多种生物标志物(例如，这些生物标志物中的至少2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种、10种、11种、12种、13种、14种、15种、16种、17种、18种、19种、20种、21种、22种、23种、24种、25种、26种、27种、28种或29种)的存在和/或量。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)包含测量表A中所列出的所有生物标志物的存在和/或量。18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包含或由以下步骤组成：c)提供一个或多个来自以下的对照样本：i.未患胰腺癌的个体；和/或ii.患有胰腺癌的个体，其中所述样本的阶段与测试样本的阶段不同；d)通过测量步骤(b)中所测量的所述一种或多种生物标志物在所述对照样本中的存在和/或量来确定所述一个或多个对照样本的生物标志物特征；其中，在步骤(b)中所测量的所述一种或多种生物标志物在所述测试样本中的存在和/或量不同于步骤(d)中所测量的所述一种或多种生物标志物在所述对照样本中的存在和/或量的情况下，识别所述胰腺癌相关疾病状态。19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其进一步包含或由以下步骤组成：e)提供一个或多个来自以下的对照样本；i.患有胰腺癌的个体(即阳性对照)；和/或ii.患有胰腺癌的个体，其中所述样本与所述测试样本处于同一阶段；f)通过测量步骤(b)中所测量的所述一种或多种生物标志物在所述对照样本中的存在和/或量来确定所述对照样本的生物标志物特征；其中，在步骤(b)中所测量的所述一种或多种生物标志物在所述测试样本中的存在和/或量对应于步骤(f)中所测量的所述一种或多种生物标志物在所述对照样本中的存在和/或量的情况下，识别所述胰腺癌相关疾病状态。20.根据权利要求18至19中任一项所述的方法，其中从中获得所述一个或多个对照样本的所述个体在获得所述样本时未患非癌性胰腺疾病或病症，例如急性胰腺炎、慢性胰腺炎和自身免疫性胰腺炎、胰腺的导管内乳头状黏液性瘤变(IPMN)。21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中从中获得所述一个或多个对照样本的所述个体在获得所述样本时未患任何胰腺疾病或病症。22.根据权利要求18所述的方法，其中未患胰腺癌的所述个体在获得所述样本时未患任何疾病或病症。23.根据权利要求18所述的方法，其中未患胰腺癌的所述个体是健康个体。24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中患有胰腺癌的一个或多个个体患有选自由以下组成的组的胰腺癌：腺癌(例如，胰腺导管腺癌或管状乳头状胰腺腺癌)、胰腺肉瘤、恶性浆液状囊腺瘤、腺鳞状上皮癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、未分化癌和具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌。25.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌是胰腺腺癌(例如，胰腺导管腺癌)。26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中重复所述方法。27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中重复所述方法，并且其中在步骤(a)中，在与先前方法重复不同的时间取得待测样本。28.根据权利要求26或27所述的方法，其中使用在与所用的先前测试样本不同的时间段取得的测试样本重复所述方法。29.根据权利要求27或28所述的方法，其中使用距所用的先前测试样本1天至104周之间取得的测试样本重复所述方法，例如，在1周至100周之间、在1周至90周之间、在1周至80周之间、在1周至70周之间、在1周...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔·鲍里贝克，安娜·桑德斯特罗姆·杰特森，克里斯特·韦格伦，
申请(专利权)人：免疫媒介有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE