抗TIM-3抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗体，所述抗体结合含有人T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的蛋白‑3(Tim‑3)，并且可以单独和与化学疗法和电离辐射组合用于治疗实体和血液肿瘤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TIM-3抗体本专利技术属于医学领域。具体地，本专利技术涉及针对含有T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的蛋白-3(Tim-3)的抗体，包含这种抗Tim-3抗体的组合物，以及使用这种抗Tim-3抗体用于单独或与化学疗法和其他癌症治疗剂组合治疗实体和血液肿瘤的方法。肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的检测和消除。一种这样的机制是通过操纵免疫检查点调节途径，其通常用于维持自身耐受和控制T细胞活化。癌细胞可以占用这些免疫检查点调节途径，以抑制抗肿瘤反应并阻止其破坏。虽然可以从患者和小鼠模型中分离识别肿瘤抗原的T细胞，但是这样的细胞可以表现出特征在于细胞毒性功能、效应细胞因子产生和增殖受损的耗尽表型。此外，这种肿瘤浸润性T细胞可以表达高水平的检查点调节蛋白Tim-3。在这方面，已经显示抗Tim-3抗体可以在一些鼠癌模型中恢复抗肿瘤免疫。针对人Tim-3的抗体是已知的。WO15117002中描述了针对人Tim-3的人源化抗体。MBG453是一种抗人Tim-3抗体，目前也在人临床试验中进行测试。然而，还没有靶向Tim-3的抗体被批准用于人中治疗用途。已显示Tim-3与半乳糖凝集素-9(SEQIDNO:40)、磷脂酰丝氨酸(C13H24NO10P)、高迁移率组Box1(HMGB1)和癌胚抗原细胞粘附分子1(CEACAM1)(SEQIDNO:39)相互作用。在黑色素瘤患者的原发性肿瘤中的CEACAM1表达已显示与转移性疾病的随后发展有关(Thies等人,J.Clin.Oncol.20,(2002),pp.2530-2536)。此外，CEACAM1表达已显示是不好的非小细胞肺癌(NSCLC)相关生存的预测因子，结肠癌淋巴结转移的独立风险因素，与膀胱癌和肌肉侵入性有关，存在于源自显示侵袭性行为的肿瘤的甲状腺癌细胞系上，并且与胃癌中更恶性的转化有关(Fiori等人,Ann.Ist.SuperSanita48(2012),pp.161-171)。关于半乳糖凝集素-9，已显示肿瘤衍生的半乳糖凝集素-9在CT26小鼠结肠肿瘤模型中诱导肿瘤浸润性Tim-3+CD8+T细胞的凋亡(Kang,C.W.等人,Sci.Rep.5:15659(2015)。因为所有上述Tim-3配体不是Tim-3的独有配体，所以需要提供差异性阻断所述配体活性的治疗性抗Tim-3抗体，因为这些配体可独立于Tim-3调节免疫系统。这种策略可以提供替代方式以更特异性地调节Tim-3活性，允许为患者提供定制的基于免疫肿瘤学的疗法。此外，这种抗Tim-3抗体可以提供与其他检查点抑制剂的组合治疗法的选项，提供当与其他治疗剂组合时可展示出改进的效力和毒性概况的替代物。因此，仍然需要提供结合人Tim-3并抑制Tim-3与一些Tim-3的配体而不是其他配体相互作用的抗体。还仍然需要可以是临床有益的替代性抗人Tim-3抗体。特别地，仍然需要替代性抗Tim-3抗体，其特异性结合人Tim-3并减轻免疫耗尽，例如T细胞不能产生细胞因子。还仍然需要替代的抗Tim-3抗体，其特异性结合人Tim-3并增强抗肿瘤免疫反应。还仍然需要抗人Tim-3抗体，其作为癌症单一疗法显示出足够的效力。本专利技术的抗Tim-3抗体可以阻断人Tim-3与人半乳糖凝集素-9和磷脂酰丝氨酸的结合，而同时不阻断人Tim-3和人CEACAM1的结合。令人惊讶的是，通过阻断人Tim-3与人磷脂酰丝氨酸和人半乳糖凝集素-9的相互作用而不阻断人CEACAM1与人Tim-3的相互作用，本专利技术的抗Tim-3抗体增强对肿瘤的T细胞反应，如通过建立的肿瘤模型中的肿瘤大小所测量的。令人惊讶的是，通过阻断人Tim-3与人磷脂酰丝氨酸和人半乳糖凝集素-9的相互作用而不阻断人CEACAM1与人Tim-3的相互作用，本专利技术的某些抗Tim-3抗体介导对肿瘤的增强的T细胞反应，如通过CD8阳性CD3阳性T细胞浸润或持续性所测量的。本专利技术提供结合人Tim-3(SEQIDNO:1)的抗体，所述抗体包含分别由SEQIDNOs:2、3、4、5、6和7的氨基酸序列组成，分别由SEQIDNOs:14、15、16、17、18和19的氨基酸序列组成；或分别由SEQIDNOs:26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本专利技术提供结合人Tim-3,(SEQIDNO:1)的抗体，所述抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：a)HCDR1具有SEQIDNO:2的氨基酸序列，HCDR2具有SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR3具有SEQIDNO:4的氨基酸序列，LCDR1具有SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR2具有SEQIDNO:6的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQIDNO:7的氨基酸序列；b)HCDR1具有SEQIDNO:14的氨基酸序列，HCDR2具有SEQIDNO:15的氨基酸序列，HCDR3具有SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR1具有SEQIDNO:17的氨基酸序列，LCDR2具有SEQIDNO:18的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQIDNO:19的氨基酸序列；或者c)HCDR1具有SEQIDNO:26的氨基酸序列，HCDR2具有SEQIDNO:27的氨基酸序列，HCDR3具有SEQIDNO:28的氨基酸序列，LCDR1具有SEQIDNO:29的氨基酸序列，LCDR2具有SEQIDNO:30的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQIDNO:31的氨基酸序列。本专利技术提供结合人Tim-3(SEQIDNO:1)的抗体，所述抗体包含SEQIDNO:2的HCDR1、SEQIDNO:3的HCDR2、SEQIDNO:4的HCDR3、SEQIDNO:5的LCDR1、SEQIDNO:6的LCDR2和SEQIDNO:7的LCDR3。本专利技术提供结合人Tim-3(SEQIDNO:1)的抗体，所述抗体包含SEQIDNO:14的HCDR1、SEQIDNO:15的HCDR2、SEQIDNO:16的HCDR3、SEQIDNO:17的LCDR1、SEQIDNO:18的LCDR2和SEQIDNO:19的LCDR3。本专利技术提供结合人Tim-3(SEQIDNO:1)的抗体，所述抗体包含SEQIDNO:26的HCDR1、SEQIDNO:27的HCDR2、SEQIDNO:28的HCDR3、SEQIDNO:29的LCDR1、SEQIDNO:30的LCDR2和SEQIDNO:31的LCDR3。本专利技术提供结合人Tim-3(SEQIDNO:1)的抗体，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQIDNO:8中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQIDNO:9中给出的氨基酸序列；HCVR具有SEQIDNO:20中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQIDNO:21中给出的氨基酸序列；或者HCVR具有SEQIDNO:32中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQIDNO:33中给出的氨基酸序列。本专利技术提供结合人Tim-3(SEQIDNO:1)的抗体，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结合人Tim‑3 (SEQ ID NO:1)的抗体，所述抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：a) HCDR1具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列；b) HCDR1具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列；或c) HCDR1具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.25 US 62/379,343;2017.03.10 US 62/469,7531.结合人Tim-3(SEQIDNO:1)的抗体，所述抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：a)HCDR1具有SEQIDNO:2的氨基酸序列，HCDR2具有SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR3具有SEQIDNO:4的氨基酸序列，LCDR1具有SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR2具有SEQIDNO:6的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQIDNO:7的氨基酸序列；b)HCDR1具有SEQIDNO:14的氨基酸序列，HCDR2具有SEQIDNO:15的氨基酸序列，HCDR3具有SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR1具有SEQIDNO:17的氨基酸序列，LCDR2具有SEQIDNO:18的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQIDNO:19的氨基酸序列；或c)HCDR1具有SEQIDNO:26的氨基酸序列，HCDR2具有SEQIDNO:27的氨基酸序列，HCDR3具有SEQIDNO:28的氨基酸序列，LCDR1具有SEQIDNO:29的氨基酸序列，LCDR2具有SEQIDNO:30的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQIDNO:31的氨基酸序列。2.权利要求1的抗体，其中HCDR1具有SEQIDNO:2的氨基酸序列，HCDR2具有SEQIDNO:3的氨基酸序列，HCDR3具有SEQIDNO:4的氨基酸序列，LCDR1具有SEQIDNO:5的氨基酸序列，LCDR2具有SEQIDNO:6的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQIDNO:7的氨基酸序列。3.权利要求1的抗体，其中HCDR1具有SEQIDNO:14的氨基酸序列，HCDR2具有SEQIDNO:15的氨基酸序列，HCDR3具有SEQIDNO:16的氨基酸序列，LCDR1具有SEQIDNO:17的氨基酸序列，LCDR2具有SEQIDNO:18的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQIDNO:19的氨基酸序列。4.权利要求1的抗体，其中HCDR1具有SEQIDNO:26的氨基酸序列，HCDR2具有SEQIDNO:27的氨基酸序列，HCDR3具有SEQIDNO:28的氨基酸序列，LCDR1具有SEQIDNO:29的氨基酸序列，LCDR2具有SEQIDNO:30的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQIDNO:31的氨基酸序列。5.抗体，其包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：a)所述HCVR具有SEQIDNO:8的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQIDNO:9的氨基酸序列；b)所述HCVR具有SEQIDNO:20的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQIDNO:21的氨基酸序列；或c)所述HCVR具有SEQIDNO:32的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQIDNO:33的氨基酸序列。6.权利要求5的抗体，其中所述HCVR具有SEQIDNO:8的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQIDNO:9的氨基酸序列。7.权利要求5的抗体，其中所述HCVR具有SEQIDNO:20的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQIDNO:21的氨基酸序列。8.权利要求5的抗体，其中所述HCVR具有SEQIDNO:32的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQIDNO:33的氨基酸序列。9.抗体，其包含重链(HC)和轻链(LC)，其中：a.所述HC具有SEQIDNO:10的氨基酸序列且所述LC具有SEQIDNO:11的氨基酸序列；b.所述HC具有SEQIDNO:22的氨基酸序列且所述LC具有SEQIDNO:23的氨基酸序列；或c.所述HC具有SEQIDNO:34的氨基酸序列且所述LC具有SEQIDNO:35的氨基酸序列。10.权利要求9的抗体，其中所述HC具有SEQIDNO:10的氨基酸序列且所述LC具有SEQIDNO:11的氨基酸序列。11.权利要求9的抗体，其中所述HC具有SEQIDNO:22的氨基酸序列且所述LC具有SEQIDNO:23的氨基酸序列。12.权利要求9的抗体，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：C卡彭尼托，李义文，沈扬，张毅，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US