一种卡格列净的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡格列净的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与碱性试剂及2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基硅基)‑D‑葡萄糖酸内酯进行反应后，再与甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应，生成中间体1；2)在低温条件下，中间体1与三乙基硅烷及三氟化硼乙醚进行反应后，后处理，即得中间体2；3)在低温条件下，中间体2与有机碱、DMAP及醋酐进行反应，提纯，即得中间体3；4)中间体3与碱性水溶液，进行反应后，提纯即得卡格列净。本发明专利技术条件温和，操作安全，后处理简单；产品纯度高，且未检测到α‑异构体，产品更安全。

【技术实现步骤摘要】
一种卡格列净的制备方法
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种卡格列净工业化的制备方法。
技术介绍
卡格列净(Canagliflozin)是钠-葡萄糖共-转运蛋白2(SGLT2)抑制剂中获准的第一个药物，用于有2型糖尿病成年患者的血糖。它作用于肾脏中帮助葡萄糖的重吸收的SGLT2蛋白，使更多的糖通过患者的尿液排除，使血糖水平下降。该药由日本田边三菱公司和美国强生公司共同研发，2013年3月FDA批准其上市。卡格列净的化学名称：(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖半水合物，分子式为C24H25FO5S.1/2H2O，分子量为453.5，结构式如下：目前，卡格列净公开的制备方法包括：中国专利CN102264714A、专利WO2016128995及CN10544002A，专利CN10180137A及CN201510981375A等，其公开的制备方法总结如下：在该路线中，以2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩和保护的D-葡萄糖酸内酯为起始原料，经偶合反应，还原反应和脱保护反应，得到卡格列净。在制备过程中，第二步多数使用三乙基硅烷和三氟化硼乙醚进行还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，其中β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。公开的文献资料中，上述路线的缺点如下：①如专利CN105440025中，第一步反应中需要降温到-78℃，对设备要求高，控温严格严格；②第二步还原反应中产生α-构型的异构体杂质，公开的资料中没有有效的纯化方法，将α-构型的异构体杂质彻底除去，可能影响药品安全性；③后处理操作复杂，不利于工业化生产；④专利CN10180137及CN105541815中的中间体1，稳定性差，不利于长期保存。(2)专利CN1829729A、CN102264714A、WO2016016852、US20160228375、WO2016142950及US20130237487、CN103694230A、CN103936727A中公开的制备方法总结如下：在上述路线中，用金属锂活化的2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤-2-甲基苯基)甲基]噻吩，与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯发生偶合、甲基化和水解得到中间体1；经三乙基硅烷和三氟化硼乙醚还原，得到卡格列净粗品；经乙酰化，得到中间体3，将中间体3纯化，再经脱保护，得到纯度较高的卡格列净或者卡格列净粗品与L-脯氨酸形成共晶物纯化，再分解，得到纯度较高的卡格列净。上述制备路线中，第二步还原反应，产生糖苷键有α-和β-两种构型，β-构型为优势构型，α-构型为异构体杂质。在目前公开的文献中，上述路线存在的缺点如下：①如专利CN200480022007、WO2016016852及WO2016142950中，使用正丁基锂作为活化试剂，需要降温到-70℃以下，对设备要求高，控温严格严格，操作安全性要求高；②第二步还原反应中产生α-构型的异构体杂质，通过乙酰化得到中间体3-1，对中间体3-1纯化未能够彻底除去α-构型的异构体杂质；③容易有杂质残留，如专利US20130237487、CN103694230、CN103936727中，提及用卡格列净与氨基酸形成共晶物纯化，再分解萃取得到的卡格列净中易有氨基酸杂质残留；(3)US20140128595提及的合成路线如下：上述路线主要存在起始原料原料1,6-内醚-2,4-OTBDPS-β-D-吡喃葡萄糖不易得，反应中用到格式化反应和正丁基锂，对操作安全性要求高，合成收率低等缺点，不适合工业化生产。同样，在专利CN105481915中也存在起始原料L-古洛糖酸-γ-内酯不易得，价格昂贵的问题，因而很难工业化生产。(4)专利CN103596944A、CN103980263A和US20110087017提及直接手性合成方法如下：在该路线中，2,3,4,6-O-四特戊酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖价格昂贵，生产成本高，反应时间长，通过柱层析得到中间体1单一的异构体，因而不适于工业化生产。(5)WO2015181692中提及的合成路线如下：该合成路线中，以(5-碘-2-甲基苯基)-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲酮为起始原料，经3步反应，得到卡格列净粗品，再经乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水结晶，得到卡格列净。该合成路线存在2步反应需要温度在-70℃，对设备要求高；并且第二步使用正丁基锂，操作安全性要求高；卡格列净粗品结晶纯化步骤，收率低等缺点。
技术实现思路
基于上述
技术介绍
，本专利技术的目的在于，提供一种高纯度的卡格列净的工业化制备方法；特别涉及到通过制备高纯度卡格列净中间体3进而得到高纯度的卡格列净的工业化制备方法。所述方法包括如下步骤：1)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯进行反应后，再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应，生成中间体1；2)中间体1与三乙基硅烷及三氟化硼乙醚反应，生成中间体2；3)中间体2与有机碱、DMAP及醋酐反应，生成中间体3；4)中间体3与碱性水溶液反应生成卡格列净步骤1)中Base是指碱性试剂；Acid/MeoH是指甲磺酸甲醇溶液；步骤2)中Et3SiH是指三乙基硅烷；BF3.Et2O是指三氟化硼乙醚；步骤3)中Ac2O是指醋酐。其中，中间体1制备具体为：2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯进行反应后，再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应，即得。本专利技术进一步提出的，所述方法包括以下步骤：1)惰性环境中，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在-30℃～-15℃的温度下，与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯反应后，升温至室温，再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行反应，提纯，即得中间体1；2)在-30℃～-15℃的温度下，将步骤1)制得的中间体1溶于有机溶剂中，与三乙基硅烷及三氟化硼乙醚进行反应后，后处理，即得中间体2；3)步骤2)制得的中间体2在-5～5℃的温度下，加入有机碱和DMAP混匀后，再加入醋酐进行反应，提纯，即得中间体3；4)将步骤3)制得的中间体3溶于有机溶剂中，滴加碱性水溶液，进行反应后，提纯即得卡格列净。本专利技术进一步提出的，步骤1)中所述碱性试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁或环己基氯化镁中一种或多种；优选为异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂。步骤1)中，所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述碱性试剂的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.3～1.5；所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.3～1.6。本专利技术进一步提出的，步骤1)具体为：以四氢呋喃为溶剂，在-25℃～-20℃的温度下，2-(4-氟苯基)-5-[(5-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡格列净的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与碱性试剂及2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基硅基)‑D‑葡萄糖酸内酯进行反应后，再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应，生成中间体1；

【技术特征摘要】
1.一种卡格列净的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在低温条件下，与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯进行反应后，再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行甲基化和脱保护反应，生成中间体1；2)中间体1与三乙基硅烷及三氟化硼乙醚反应，生成中间体2；3)中间体2与有机碱、DMAP及醋酐反应，生成中间体3；4)中间体3与碱性水溶液反应生成卡格列净2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)惰性环境中，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在-30℃～-15℃的温度下，与碱性试剂及2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯反应后，升温至室温，再与含有甲磺酸的甲醇溶液进行反应，提纯，即得中间体1；2)在-30℃～-15℃的温度下，将步骤1)制得的中间体1溶于有机溶剂中，与三乙基硅烷及三氟化硼乙醚进行反应后，后处理，即得中间体2；3)步骤2)制得的中间体2在-5～5℃的温度下，加入有机碱和DMAP混匀后，再加入醋酐进行反应，提纯，即得中间体3；4)将步骤3)制得的中间体3溶于有机溶剂中，滴加碱性水溶液，进行反应后，提纯即得卡格列净。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述碱性试剂选自异丙基氯化镁·氯化锂、仲丁基氯化镁·氯化锂、异丙基氯化镁、叔丁基氯化镁或环己基氯化镁中一种或多种；优选地，所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述碱性试剂的摩尔比为1:1～2；所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1～2；更优选地，所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述碱性试剂的摩尔比为1:1.3～1.5；所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:1.3～1.6。4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与所述甲磺酸的摩尔比1:2～2.7，优选为1:2.1～2.3；所述甲醇的添加量为每摩尔所述2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩添加2～5L甲醇。5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)具体为：以四氢呋喃为溶剂，在-25℃～-20℃的温度下，2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩与碱性试剂反应后，再滴加加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅基)-D-葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液进行反应。6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏可贵，易崇勤，马亚峰，万蕾，刘金凤，冀蕾，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，方正医药研究院有限公司，北大医药股份有限公司，北大医疗产业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11