一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法，属于药物合成领域。以3‑硝基邻苯二甲酸和3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮盐酸盐为原料，经过缩合反应、硝基还原等两步后得到泊马度胺。本发明专利技术相比现有文献报道的方法，合成步骤少，反应条件温和，操作简单，缩合步骤避免了重金属试剂和有毒有机溶剂的使用，有机溶剂残留量低，环境友好，整体工艺更加绿色环保，质量容易控制，工艺稳定性更高等优点，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法。
技术介绍
泊马度胺Pomalyst，化学名为3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，英文名为3-Amino-N-(2,6-dioxo-3-piperidyl)phthalimide，CAS号：19171-19-8，性状：浅黄色固体，熔点：318.5℃-320.5℃，分子式：C13H11N3O4，分子量：273.24，溶解性：易溶于DMSO。泊马度胺是继沙利度胺、来那度胺之后的第三代免疫调节剂(IMiD)，治疗其它抗癌药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者，其显示出独特的抗感染、免疫调节、抗肿瘤增生、抗血管生成等作用，并在针对难治复发性MM(RRMM)的临床试验中显示出充满希望的疗效和相对于沙利度胺、来那度胺更少的毒副作用。它能够增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，同时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6)。此外，泊马度胺能够抑制肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡，对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤细胞株亦有较强的增殖抑制作用。2013年2月8日经美国食品和药品监督管理局批准，泊马度胺在美国首次上市，商品名为Pomalyst，用于治疗复发性及难治性多发性骨髓瘤，具有毒副作用小、疗效显著等优点，市场应用前景广阔。泊马度胺是由美国Celegene公司开发的第三代免疫调节剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓纤维化疾病。因此，开发一条经济、环境友好，能够大规模生产的泊马度胺的合成工艺路线具有十分重要的现实意义。因此，在参考已有合成路线的基础上，研究一条工艺条件温和良好、生产效率高、投入成本低廉、操作简单易行、易于工业生产的合成路线就非常必要，为泊马度胺在国内的开发市场添加重要的资料与技术准备，使其将来在国内能够提供竞争力的规模化生产，并得到广泛应用。
技术实现思路
为了解决现有技术的不足，本专利技术提供了一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法。一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：以3-硝基邻苯二甲酸2为原料，经过经缩合反应、硝基还原等两步反应后得到泊马度胺。反应方程式如下：进一步地，在上述技术方案中，所述缩合步骤为，将3-硝基邻苯二甲酸2和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐3在冰醋酸和无水醋酸钠条件下缩合得到化合物4。进一步地，在上述技术方案中，所述3-硝基邻苯二甲酸2与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐3当量比为1.5-2.5:1。优选比例为2:1。进一步地，所述硝基还原步骤为，化合物4在DMF/醋酸混合溶剂中，钯碳催化下，加氢反应得到泊马度胺。优选地，所述硝基还原步骤为，将化合物4中溶解于DMF/醋酸混合溶剂中，在钯碳催化下，反应温度30-40℃，氢气压力2.5-3.5MPa，反应得到泊马度胺1。其中，钯碳选自5％或10％钯碳，加入量为化合物4重量的0.02-0.08倍。进一步地，所述产物泊马度胺经过二甲亚砜重结晶得到纯度99.5％以上纯品。专利技术的有益效果：1、相比现有文献报道的方法，缩合步骤避免了重金属试剂和有毒有机溶剂的使用，有机溶剂残留量低，环境友好，整体工艺更加绿色环保。2、泊马度胺经过二甲亚砜重结晶后，可以得到纯度99.5％以上的产品。3、本专利技术合成步骤少，反应条件温和，操作简单，后处理方便，工艺稳定性更高，质量容易控制，更适合工业化生产。具体实施方式实施例1在三颈瓶中加入3-硝基邻苯二甲酸2(4.22g,20.0mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐3(1.64g,10mmol)和16mL冰醋酸，加热至105-115℃，加入5g的无水醋酸钠，控制反应温度105-115℃，反应3-4h。将反应液冷至80-90℃，抽滤，滤饼用水打浆洗涤，抽干，将滤饼用18mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，加入1.5g活性炭，搅拌0.5h，抽滤，滤液中滴入350mL水，搅拌2-3h，抽滤，滤饼用水打浆洗涤两次，抽干，将固体在50-60℃鼓风干燥20-24h，得2.70g化合物4，收率：89％。取化合物4(3.03g，10.0mmol)溶于120mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入4mL醋酸和0.14g10％Pd/C，转入氢化釜，保持反应液温度30-40℃，氢气压力2.5-3.5MPa，反应10-12h，HPLC检测反应终点。反应结束，硅藻土滤去钯碳，滤液中加入1.2g活性炭，搅拌0.5h，抽滤，滤液中加入46mL纯水，搅拌1-2h，抽滤，滤饼用水打浆洗涤两次，50-60℃鼓风干燥10-12h，得2.59g泊马度胺粗品，收率：95％。泊马度胺重结晶精制方法：取泊马度胺粗品(2.73g，10mmol)溶于45mL二甲亚砜中，20-25℃搅拌溶解，滤去不溶物，滤液中滴入165mL甲醇，搅拌析晶3-4h。抽滤，滤饼用70-80℃纯水打浆洗涤2-3次，抽干，将固体在50-60℃真空干燥10-12h得到浅黄色固体(化合物1)2.56g，收率为94％，HPLC：纯度为99.55％。mp：319-322℃。ESI-MSm/z:274.1[M+H]+，296.1[M+Na]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):2.03-2.89(m,4H),5.05-5.09(m,1H),6.54(s,2H),7.02(t,2H,J＝8.0Hz),7.48(t,1H,J＝7.6Hz),11.10(s,1H)。实施例2在三颈瓶中加入3-硝基邻苯二甲酸2(42.2g,200.0mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐3(16.4g,100mmol)和80mL冰醋酸，加热至105-115℃，加入50g的无水醋酸钠，控制反应温度105-115℃，反应3-4h。将反应液冷至80-90℃，抽滤，滤饼用水打浆洗涤，抽干，将滤饼用180mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，加入15g活性炭，搅拌0.5h，抽滤，滤液中滴入500mL水，搅拌2-3h，抽滤，滤饼用水打浆洗涤两次，抽干，将固体在50-60℃鼓风干燥20-24h，得27.1g化合物4，收率：89％。取化合物4(30.3g,100.0mmol)溶于800mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入300mL醋酸和1.4g10％Pd/C，转入氢化釜，保持反应液温度30-40℃，氢气压力2.5-3.5MPa，反应10-12h，HPLC检测反应终点。反应结束，硅藻土滤去钯碳，滤液中加入12g活性炭，搅拌0.5h，抽滤，滤液中加入800mL纯水，搅拌1-2h，抽滤，滤饼用水打浆洗涤两次，50-60℃鼓风干燥10-12h，得25.94g泊马度胺粗品，收率：95％。泊马度胺重结晶精制方法：取泊马度胺粗品(27.3g，100mmol)溶于900mL二甲亚砜中，20-25℃搅拌溶解，滤去不溶物，滤液中滴入300mL甲醇，搅拌析晶3-4h。抽滤，滤饼用70-80℃纯水打浆洗涤2-3次，抽干，将固体在50-60℃真空干燥10-12h得到浅黄色固体泊马度胺25.6g，收率为94％,HPLC：纯度为99.62％。mp：319-322℃。ESI-MSm/z:274.1[M+H]+，296.1[M+Na]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.03-2.89(m,4H),本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：包括如下步骤：以3-硝基邻苯二甲酸2为原料，经过缩合反应、硝基还原反应后得到泊马度胺1。2.根据权利要求1中一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法，其特征在于：所述缩合反应操作为：将3-硝基邻苯二甲酸2与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐3在冰醋酸和无水醋酸钠条件下缩合得到化合物4。3.根据权利要求1中一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制备方法，其特征在于：所述硝基还原操作为，将化合物4在钯碳和氢气条件下还原得到泊马度胺1。4.根据权利要求1或2中一种抗肿瘤治疗药泊马度胺的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝二军，苏富赢，李恭欣，刘玉侠，张庆，张梦成，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41