用于净化血液的材料制造技术

本发明专利技术的目的在于提供用于净化血液的材料，其具有去除细胞因子和活化白细胞‑活化血小板复合体的性能。本发明专利技术包含在基材上结合具有酰胺基和氨基的配体得到的水不溶性材料，上述酰胺基的含量相对于上述水不溶性材料的干燥重量1g为3.0~7.0mmol，上述氨基的含量相对于上述水不溶性材料的干燥重量1g为1.0~7.0mmol。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于净化血液的材料
本专利技术涉及用于净化血液的材料。
技术介绍
近年来，以炎症性疾病的治疗或移植前的免疫抑制为目的，血液净化技术、特别是由血液中去除体液因子的技术在不断进步。专利文献1中尝试了将在包含高分子材料的基材上导入脲键和氨基；脲键、酰胺基和氨基；或者酰胺基、氨基和羟基而得到的水不溶性材料用作用于去除作为蛋白质的一种的细胞因子的材料、或者用于失活的材料。专利文献2中公开了适于去除高速泳动族蛋白的导入了酰胺基和氨基的水不溶性材料。据报告，氨基的含量如果过少，则得不到所需的吸附性能，另一方面，氨基的含量如果过多，则有水不溶性载体的物理强度变差、且吸附性能也下降的趋势，因此，优选相对于水不溶性载体的重量1g为0.03μmol~1mmol，更优选为0.1μmol~0.1mmol。专利文献3中公开了采用50μm以下的纤维的用于净化血液的材料。据报告，氨基的含量如果过少，则有无法表现其功能的趋势，而如果过多则有纤维结构体的物理强度降低的趋势，因此，氨基的含量相对于聚合物的重复单元优选为0.01~2.0mol，更优选为0.1~1.0mol。专利文献4中，作为人工肾脏用分离膜，尝试了通过将含有酰胺基的亲水性高分子和聚亚乙基亚胺接枝于基材表面，由此增大氧化LDL的吸附量。在此，细胞因子是指由于感染、外伤等的刺激而导致由以免疫活性细胞为代表的各种细胞产生并释放到细胞外而发挥作用的一组蛋白质，已知干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白细胞介素1β、白细胞介素1~白细胞介素15、肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β、高速泳动族蛋白-1(highmobilitygroupbox1)、促红细胞生成素和单核细胞趋化因子等众多的细胞因子。细胞因子本来被认为是生物体以生物体的防御为目的而产生的物质，但目前明确了肿瘤坏死因子-β、白细胞介素6、白细胞介素8、单核细胞趋化因子等的一组蛋白质的过量产生与各种炎症性疾病中的组织障碍、病态相关。例如，据报告，向动物施与肿瘤坏死因子-β引发败血症性休克，因此阻碍肿瘤坏死因子的作用对于改善病态是有用的。细胞因子以高浓度在血液中游离的高细胞因子血症(例如人的败血症)中，白细胞介素6和白细胞介素8的血中浓度显著升高(非专利文献1、非专利文献2)，它们的血中浓度可以认为与病态、预后相关。此外，在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病、过敏性疾病等中，也指出白细胞介素6和白细胞介素8的过量产生与病态的关联。另一方面，为了通过抑制细胞因子的作用而治疗上述那样的炎症性疾病，尝试了向生物体内施与以抗体、可溶性受体为代表的特异性地与靶标细胞因子结合而阻碍其作用的蛋白质、或者如受体拮抗剂那样与细胞因子竞争性地结合于其受体的蛋白质。非专利文献3中尝试了通过采用人工肾脏的血液净化疗法而由血液中去除细胞因子。进一步，近年来，作为炎症性疾病的新的原因物质，活化白细胞-活化血小板复合体(activatedleukocyte-activatedplateletcomplex)受到关注。据报告，活化白细胞-活化血小板复合体与单独的活化白细胞相比，在呈现炎症反应的组织中的游走能力高，此外组织伤害性物质的释放也多、由于活化血小板与活化白细胞的相互作用而导致活化白细胞的组织伤害性物质的释放增强(非专利文献4)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第4591974号专利文献2：日本专利第5824873号专利文献3：日本专利第5293599号专利文献4：日本专利第4534486号非专利文献非专利文献1：Oda等人，Cytokine、29，169-175(2005)非专利文献2：Hack等人，INFECT.IMMUN.，60，2835-2842(1992)非专利文献3：Hirasawa等人，MOL.MED.，14，257-263(2008)非专利文献4：Zarbock等人，J.Clin.Invest.，116，3211-3219(2006)。
技术实现思路
专利技术要解决的技术问题但是，以往的导入了酰胺基和氨基的水不溶性材料中存在的课题在于，相对于水不溶性材料1g的酰胺基的含量少，氨基的含量对于表达血液净化性能也不充分。专利文献1中没有报告适于去除细胞因子的酰胺基、氨基的含量，此外专利文献2~3中没有关于酰胺基的含量的记载，实施例中也没有公开导入了酰胺基的例子，报告了如果相对于1g水不溶性材料导入的氨基大于1mmol，则细胞因子的去除能力下降。此外，没有提及活化白细胞-活化血小板复合体，更不必说完全没有提及涉及去除活化白细胞-活化血小板复合体的技术。专利文献4中，公开了将含有酰胺基的亲水性高分子和阳离子性聚合物通过γ射线交联从而固定于基材表面而得到的分离膜，但现状是在该分离膜上氨基和酰胺基未进行共价键合，无法表达充分的血液净化性能。此外，这些文献中也没有公开或提示酰胺基和氨基的含量增大对血液净化性能提高有效。此外，没有提及活化白细胞-活化血小板复合体，更不必说完全没有提及涉及去除活化白细胞-活化血小板复合体的技术。此外，为了向生物体施与而制备大量的蛋白质要花费庞大的费用，所施与的蛋白质对于生物体而言是异物的情况中，存在引起对于患者不利的免疫反应的问题。此外，采用人工肾脏的血液净化疗法如非专利文献3所提及的，被指出细胞因子去除不充分。而且，一般通过人工肾脏不能去除血细胞成分，因此难以去除活化白细胞-活化血小板复合体。因此，作为血液净化用途，迫切希望除了细胞因子，还能去除活化白细胞-活化血小板复合体的材料。因此，本专利技术的目的在于提供可以去除细胞因子和活化白细胞-活化血小板复合体的用于净化血液的材料。用于解决问题的手段本专利技术人为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现了以下的(1)~(8)。(1)用于净化血液的材料，其包含在基材上结合具有酰胺基和氨基的配体得到的水不溶性材料，上述酰胺基的含量相对于上述水不溶性材料的干燥重量1g为3.0~7.0mmol，上述氨基的含量相对于上述水不溶性材料的干燥重量1g为1.0~7.0mmol。(2)根据(1)所述的用于净化血液的材料，其中，上述配体以下述通式(I)所示的结构结合于所述基材上，[化1][式中，X表示氨基，波浪线表示与基材的结合位置]。(3)根据(1)或(2)所述的用于净化血液的材料，其中，上述配体具有苯基，以下述通式(II)所示的结构结合于所述基材，上述苯基的含量相对于上述水不溶性材料的干燥重量1g为大于0mmol至7.0mmol，[化2][式中，X表示氨基，A表示连接基团，B表示氢原子或卤素原子，波浪线表示与基材的结合位置]。(4)根据(1)~(3)中任一项所述的用于净化血液的材料，其中，上述基材为聚苯乙烯、聚砜或它们的衍生物。(5)根据(1)~(4)中任一项所述的用于净化血液的材料，其为纤维形状或颗粒形状。(6)根据(1)~(5)中任一项所述的用于净化血液的材料，其为针织物形状，开孔率为0.1~30.0%。(7)根据(1)~(6)中任一项所述的用于净化血液的材料，其用于去除细胞因子和活化白细胞-活化血小板复合体。(8)血液净化器，其具有(1)~(7)中任一项所述的用于净化血液的材料。专利技术效果本专利技术的用于净化血液的材料由于可以去除细胞因子和活化白细胞-活化血小板复合体，因此可用作用于净化血液的载体。附图本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于净化血液的材料，其包含在基材上结合具有酰胺基和氨基的配体得到的水不溶性材料，所述酰胺基的含量相对于所述水不溶性材料的干燥重量1g为3.0~7.0mmol，所述氨基的含量相对于所述水不溶性材料的干燥重量1g为1.0~7.0mmol。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.09 JP 2016-1762891.用于净化血液的材料，其包含在基材上结合具有酰胺基和氨基的配体得到的水不溶性材料，所述酰胺基的含量相对于所述水不溶性材料的干燥重量1g为3.0~7.0mmol，所述氨基的含量相对于所述水不溶性材料的干燥重量1g为1.0~7.0mmol。2.根据权利要求1所述的用于净化血液的材料，其中，所述配体以下述通式(I)所示的结构结合于所述基材上，[化1]式(I)中，X表示氨基，波浪线表示与基材的结合位置。3.根据权利要求1或2所述的用于净化血液的材料，其中，所述配体具有苯基，以下述通式(II)所示的结构结合于所述基材，所述苯基的含量...

【专利技术属性】
技术研发人员：神田峻吾，高桥博，富田尚利，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP