【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多聚OX40结合分子及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年7月20日提交的美国临时专利申请系列号62/364,763的优先权，其公开内容通过引用全文纳入本文。技术背景肿瘤坏死因子超家族受体(TNFSFR)蛋白是免疫肿瘤治疗剂的重要靶标。例如，针对TNFSFR靶标(例如CD40，GITR，CD137和OX40等)的激动剂单克隆抗体目前正处于无数癌症适应症的临床试验中。在许多情况下，TNFSFR靶标的激活需要表达受体的细胞表面上的至少三个非相互作用受体单体交联以形成稳定的受体三聚体，导致跨细胞膜的信号转导。将TNFSFR蛋白三聚体聚类成三聚体的“筏”导致更有效地激活信号转导级联。(参见，Valley等，J.Biol.Chem.，287(25)：21265-21278，2012)。通常，TNFSFR在细胞表面上的聚类可以通过多聚配体(例如三聚配体)的接合来实现。最近的工作已经证明，针对TNFSFRDR5的多聚激动性IgM抗体可以在不存在二级交联的情况下有效结合细胞表面上的多个DR5受体单体，并且相对于具有相同结合结构域的IgG分子具有增加的细胞毒性。参见2016年...
【技术保护点】
1.一种多聚结合分子，包含两个、五个或六个二价结合单元或其变体或片段，其中每个结合单元包含两个IgA或IgM重链恒定区或其片段，各自与抗原结合结构域相关联，其中所述结合分子的至少三个抗原结合结构域能特异性地和激动性地结合表达OX40的细胞上的OX40单体，并且其中所述结合分子能在没有二级交联部分的情况下在细胞中诱导OX40介导的信号转导。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.20 US 62/364,7631.一种多聚结合分子，包含两个、五个或六个二价结合单元或其变体或片段，其中每个结合单元包含两个IgA或IgM重链恒定区或其片段，各自与抗原结合结构域相关联，其中所述结合分子的至少三个抗原结合结构域能特异性地和激动性地结合表达OX40的细胞上的OX40单体，并且其中所述结合分子能在没有二级交联部分的情况下在细胞中诱导OX40介导的信号转导。2.如权利要求1所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子能在不存在二级交联部分的情况下结合并接合表达于细胞表面的三个或更多个OX40单体。3.如权利要求1或2所述的多聚结合分子，其中所述表达OX40的细胞是T细胞。4.如权利要求3所述的多聚结合分子，其中所述T细胞是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。5.如权利要求3或4所述的多聚结合分子，其中细胞中OX40介导的信号转导能增加OX40的表面表达，增加CTL增殖，增加促炎细胞因子的产生，增加对由CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞的抑制作用的抗性，增加或增强肿瘤细胞杀伤，或其组合。6.如权利要求3所述的多聚结合分子，其中所述T细胞是CD4+CD25+FoxP3+Treg细胞。7.如权利要求3或6所述的多聚结合分子，其中细胞中OX40介导的信号转导能干扰细胞抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫的能力。8.如权利要求1-7中任一项所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子能以比等量二价IgG抗体或其片段更高的效力在表达OX40的细胞中诱导OX40介导的信号转导，所述二价IgG抗体或其片段包含两个等效OX40抗原结合结构域。9.如权利要求1-8中任一项所述的多聚结合分子，包含至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个，或十二个抗原结合结构域，所述抗原结合结构域特异性且激动性地结合表达于所述细胞的表面的OX40单体，从而激活细胞中OX40介导的信号转导。10.如权利要求9所述的多聚结合分子，其中，所述至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个，或十二个抗原结合结构域结合相同的胞外OX40表位。11.如权利要求9所述的多聚结合分子，其中，所述至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个，或十二个抗原结合结构域各自特异性地结合两种或更多种不同胞外OX40表位之一。12.如权利要求1-11中任一项所述的多聚结合分子，其中所述两个、五个或六个结合单元是人、人源化或嵌合免疫球蛋白结合单元。13.如权利要求1-12中任一项所述的多聚结合分子，其中所述结合分子的至少三个抗原结合结构域是OX40激动剂结合结构域，并且其中至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个，或十二个抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH和VL包含六个免疫球蛋白互补决定区HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中，所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包含抗体的CDR，所述抗体包含分别包含以下序列或包含于以下序列内的VH和VL氨基酸序列：SEQIDNO：9和SEQIDNO：10；SEQIDNO：11和SEQIDNO：12；SEQIDNO：13和SEQIDNO：14；SEQIDNO：15和SEQIDNO：16；SEQIDNO：17和SEQIDNO：18；SEQIDNO：19和SEQIDNO：20；SEQIDNO：21和SEQIDNO：22；SEQIDNO：23和SEQIDNO：24；SEQIDNO：25和SEQIDNO：26；SEQIDNO：25和SEQIDNO：28；SEQIDNO：27和SEQIDNO：26；SEQIDNO：27和SEQIDNO：28；SEQIDNO：29和SEQIDNO：26；SEQIDNO：29和SEQIDNO：28；SEQIDNO：30和SEQIDNO：31；SEQIDNO：30和SEQIDNO：33；SEQIDNO：32和SEQIDNO：31；SEQIDNO：32和SEQIDNO：33；SEQIDNO：34和SEQIDNO：31；SEQIDNO：34和SEQIDNO：33；SEQIDNO：35和SEQIDNO：36；SEQIDNO：37和SEQIDNO：38；SEQIDNO：39和SEQIDNO：40；SEQIDNO：41和SEQIDNO：42；SEQIDNO：43和SEQIDNO：44；SEQIDNO：45和SEQIDNO：46；SEQIDNO：47和SEQIDNO：48；SEQIDNO：49和SEQIDNO：50，或SEQIDNO：51和SEQIDNO：52；或者，所述HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3包含抗体的CDR，所述抗体包含分别包含以下序列或包含于以下序列内的VH和VL氨基酸序列：SEQIDNO：9和SEQIDNO：10；SEQIDNO：11和SEQIDNO：12；SEQIDNO：13和SEQIDNO：14；SEQIDNO：15和SEQIDNO：16；SEQIDNO：17和SEQIDNO：18；SEQIDNO：19和SEQIDNO：20；SEQIDNO：21和SEQIDNO：22；SEQIDNO：23和SEQIDNO：24；SEQIDNO：25和SEQIDNO：26；SEQIDNO：25和SEQIDNO：28；SEQIDNO：27和SEQIDNO：26；SEQIDNO：27和SEQIDNO：28；SEQIDNO：29和SEQIDNO：26；SEQIDNO：29和SEQIDNO：28；SEQIDNO：30和SEQIDNO：31；SEQIDNO：30和SEQIDNO：33；SEQIDNO：32和SEQIDNO：31；SEQIDNO：32和SEQIDNO：33；SEQIDNO：34和SEQIDNO：31；SEQIDNO：34和SEQIDNO：33；SEQIDNO：35和SEQIDNO：36；SEQIDNO：37和SEQIDNO：38；SEQIDNO：39和SEQIDNO：40；SEQIDNO：41和SEQIDNO：42；SEQIDNO：43和SEQIDNO：44；SEQIDNO：45和SEQIDNO：46；SEQIDNO：47和SEQIDNO：48；SEQIDNO：49和SEQIDNO：50，或SEQIDNO：51和SEQIDNO：52，除了CDR中的一个或多个中的一个或两个氨基酸被取代。14.如权利要求1-13中任一项所述的多聚结合分子，其中所述多聚结合分子的至少一个，至少两个，至少三个，至少四个，至少五个，至少六个，至少七个，至少八个，至少九个，至少十个，至少十一个或十二个抗原结合结构域包含抗体VH和VL，其中VH和VL包含与分别包含以下序列或包含于以下序列内的成熟VH和VL氨基酸序列至少80％，至少85％，至少90％，至少95％或100％相同的氨基酸序列：SEQIDNO：9和SEQIDNO：10；SEQIDNO：11和SEQIDNO：12；SEQIDNO：13和SEQIDNO：14；SEQIDNO：15和SEQIDNO：16；SEQIDNO：17和SEQIDNO：18；SEQIDNO：19和SEQIDNO：20；SEQIDNO：21和SEQIDNO：22；SEQIDNO：23和SEQIDNO：24；SEQIDNO：25和SEQIDNO：26；SEQIDNO：25和SEQIDNO：28；SEQIDNO：27和SEQIDNO：26；SEQIDNO：27和SEQIDNO：28；SEQIDNO：29和SEQIDNO：26；SEQIDNO：29和SEQIDNO：28；SEQIDNO：30和SEQIDNO：31；SEQIDNO：30和SEQIDNO：33；SEQIDNO：32和SEQIDNO：31；SEQIDNO：32和SEQIDNO：33；SEQIDNO：34和SEQIDNO：31；SEQIDNO：34和SEQIDNO：33；SEQIDNO：35和SEQIDNO：36；SEQIDNO：37和SEQIDNO：38；SEQIDNO：39和SEQIDNO：40；SEQIDNO：41和SEQIDNO：42；SEQIDNO：43和SEQIDNO：44；SEQIDNO：45和SEQIDNO：46；SEQIDNO：47和SEQIDNO：48；SEQIDNO：49和SEQIDNO：50，或SEQIDNO：51和SEQIDNO：52。15.如权利要求1-14中任一项所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子是包含两个二价IgA结合单元或其片段和J链或其片段或变体的二聚结合分子，其中每个结合单元包含两个IgA重链恒定区或其片段，所述两个IgA重链恒定区或其片段各自与抗原结合结构域相关联。16.如权利要求15所述的多聚结合分子，还包含分泌型组分，或其片段或变体。17.如权利要求15或16所述的多聚结合分子，其中，所述IgA重链恒定区或其片段各包含Cα2结构域或Cα3-tp结构域。18.如权利要求17所述的多聚结合分子，其中，一个或多个IgA重链恒定区或其片段还包含Cα1结构域。19.如权利要求15-18中任一项所述的多聚结合分子，其中，所述IgA重链恒定区是人IgA恒定区。20.如权利要求15-19中任一项所述的多聚结合分子，其中，各结合单元包含两个IgA重链和两个免疫球蛋白轻链，所述两个IgA重链各自含有位于IgA恒定区或其片段的氨基末端的VH，所述两个免疫球蛋白轻链各自含有位于免疫球蛋白轻链恒定区的氨基末端的VL。21.如权利要求1-14中任一项所述的多聚结合分子，所述多聚结合分子为分别包含五个或六个二价IgM结合单元的五聚或六聚结合分子，其中各结合单元包含两个Ig...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·TY·王，D·R·罗斯纳，R·巴利加，B·A·基特，
申请(专利权)人：IGM生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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