激活猪属动物的免疫系统的方法技术方案

公开了激活猪属动物的免疫系统的方法。该方法包括在猪属动物出生后的有效时段内给予该猪属动物有效量的分枝杆菌全细胞裂解物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激活猪属动物的免疫系统的方法
技术介绍
呼吸感染是导致约19天至约68天范围内的哺育年龄的乳猪死亡的主要原因，导致养猪业的重大经济损失。1例如，猪繁殖与呼吸综合综合征(PRRS)是一种全球性的猪慢性病毒性疾病。PRRS在大多数的产猪国家中是地方流行病，并且还是造成养猪业经济损失的主要原因，美国的年损失额估计为六亿六千四百万美元。2PRRS的临床症候包括呼吸及生殖功能障碍，并且致病原为PRRS病毒(“PRRSV”)。3PRRSV通过从最早两天开始就控制猪的免疫系统来形成疾病，并在感染之后持续七周。4乳猪的疫苗接种是一种常用来对抗呼吸感染的手段；然而，利用疫苗接种方法来对新生仔畜实施保护的尝试被认为是无效的。5新生仔畜免疫系统的未成熟导致了在新生仔畜中难以成功地形成免疫作用，已知其免疫系统对产生涉及细胞毒性T细胞以及产生IFN-Y的T细胞(即T辅助(Th)1细胞)的细胞介导免疫反应的能力有限。因此，针对包括病毒在内的细胞内病原体的防御是无效的。6参与了获得性免疫的形成的新生仔畜抗原呈递细胞(“APC”)、淋巴细胞和先天性免疫系统的其他细胞的能力的代表性报告指出了对促分裂原的有限反应、细胞激素分布的差异、解剖结构的发展不足以及发展适合及保护性获得性免疫反应所需的膜受体的表达差异。7新生动物中先天性免疫系统(其是实现对免疫接种的适合获得性免疫反应所必需的)的不完全在数量及质量两者方面由受损的疫苗诱导的抗体反应所体现。8针对猪流感病毒(“SIV”)疫苗的接种的抗体反应的大小的差异(其取决于新生猪只疫苗接种的年龄)体现了这一状况。在1周龄时初次接种疫苗的乳猪于第二次接种疫苗后产生较低的最大抗体效价，并且较在4或8周龄时初次接种疫苗的猪更早变为血清阴性。9类似地，在3周龄时针对猪圆环病毒病(“PCVD”)接种疫苗的乳猪较在1周龄时接种疫苗的猪对此病毒受到更好的保护。10因此，新生猪疫苗学中的一项主要挑战在于，生物制剂不能于生命早期诱出适当的保护免疫性，这是因为先天性免疫系统的初始(未激活的)状态无法对T细胞活化以及最佳细胞激素环境提供适当的信息传递来实现足够质量与强度的获得性免疫反应的发展，进而提供抗微生物保护免疫性。由于新生猪的免疫系统不够成熟，其需要在出生后若干周准备好发育出对由疫苗所提供的抗原刺激的适当获得性免疫反应。因此，新生动物肺部重度依赖于先天性免疫系统来针对空气传播病原体提供保护。当前并无针对猪的病毒或细菌呼吸感染的完全有效疫苗或疗法。然而，已尝试用不同方法来解决这些问题。试图解决这些问题的一种方法是给予无害但刺激免疫的物质来活化新生仔畜的先天性免疫路径，其通过促进其发育而将加速其成熟及功能性。已经探索促进新生猪的先天性免疫系统的发育的策略包括饮食补充β-葡聚糖(酵母细胞壁的组分)或不同的植物提取物。11虽然已报告了指示刺激全身性免疫刺激作用的结果，但是，饮食补充并未将其作用直接靶向于存在于呼吸道中的先天性免疫系统的细胞。除了饮食补充外，另一种方法是直接激活(prime)存在于呼吸道中的先天性免疫的细胞。包括例如巨噬细胞及树状细胞的先天性免疫系统的细胞在介导保护免疫性或作为抗原呈递细胞(“APC”)中起直接作用。在人类中，将活细菌卡介菌(BacillusCalmette-Guerin)(“BCG”)在人类出生时规律地给予，其能够诱导强的Th1型免疫反应。不受限于任何理论，认为BCG疫苗的效用是归因于此微生物结合由APC表达的多种toll样受体(“TLR”)的能力，这因此产生促炎性细胞激素并促进Th1免疫性的发展。试图解决这些问题的另一种方法是通过注射来给予用作免疫调节剂的微生物产物，包括，但不限于，痤疮丙酸杆菌的热致死或甲酸处理的悬浮液、微生物多醣、脂多醣、蛋白质结合多醣、胞壁酰二肽、脂质A以及去蛋白及去脂质的草分枝杆菌(Mycobacteriumphlei)细胞壁提取物(MCWE)。例如，美国专利第4,744,984号(VetrepharmResearch,Inc.)公开了治疗动物及人类病毒感染的方法，其包括向动物或人类注射在油及水乳液中的去蛋白细菌细胞壁悬浮液的步骤，并且该细菌细胞壁悬浮液可源自分枝杆菌(Mycobacterial)属。美国专利第5,759,554号(VetrepharmResearch,Inc.)公开了刺激人类或动物中的免疫系统的方法，其包括向该人类或动物给予不含油的不可溶细菌细胞壁部分的水性悬浮液，并且该不可溶细胞壁部分制备自分枝杆菌属得并经处理以由该部分提取脂质。美国专利第6,890,541号(BionicheLifeSciences,Inc.)公开了活化新生动物的免疫系统以提高动物的生产效能的方法，其包括向该新生动物给予分枝杆菌细胞壁提取物。然而，不幸地是，美国专利第4,744,984号、第5,759,554号和第6,890,541号中公开的方法具有显著的缺点。一个缺点是细胞壁悬浮液、细胞壁部分或细胞壁提取物的给予可能不如其他策略那样有效。例如，给予细胞壁悬浮液、细胞壁部分或细胞壁提取物仅限于细胞壁核心组分，并且可能不包括任何存在于分枝杆菌包膜的外部小叶中的结构组分。细胞壁结构仅是分枝杆菌包膜的一小部分。不受限于任何理论，相较于仅给予细胞壁核心组分，推测给予细胞壁核心组分与存在于分枝杆菌包膜的外部小叶中的结构组分的组合对于刺激新生动物的免疫系统将具有加成且可能增效的作用。另一缺点在于，在美国专利第4,744,984号、第5,759,554号和第6,890,541号中的一些实施方式中，在细胞壁提取及分离过程期间，对细胞壁进行去脂质，其中分枝杆菌包膜的至少两种主要组分，即存在于包膜的外部小叶中且已知具有免疫刺激活性的TDM及LAM最可能在去脂质期间被去除。12在去脂质之后残留的组分由细胞壁核心结构所组成，其尽管是分枝杆菌包膜的重要部分，但却失去了外部小叶的重要分枝杆菌组分，例如，已知具有活化巨噬细胞的能力并因此触发先天性宿主反应(例如，产生炎性细胞激素)的TDM及LAM。另外的缺点在于，仅给予细胞壁核心组分是不方便的。例如，分离或提取细胞壁核组分可以是耗时的，并且需要进行若干步骤。又一可能的缺点在于，细胞壁核心组分不可溶于水性制剂中而需要基于脂质或油的乳液来递送。虽然可以采用用来解决前述问题(关于造成乳猪主要死亡的呼吸感染问题)的策略，但这些策略可能便利性不佳，存在缺陷，并且较其他策略无效。因此，仍需要用来对抗乳猪的呼吸感染的替代方案。优选地，这些替代方案较其他策略更有效，并且降低一或多种当前方法的不便及缺失。
技术实现思路
本公开通过提供激活猪属动物(Sus)的免疫系统的有效且高效的方法而解决前述问题，这些方法表现出期望性质，并且还提供了相关优点。在本公开的一些实施方式中，方法包括在猪属动物出生后的有效时段内向该猪属动物给予有效量的分枝杆菌全细胞裂解物。本公开的另一方面提供一种用于激活猪属动物的免疫系统的分枝杆菌全细胞裂解物。在本公开的一些实施方式中，分枝杆菌全细胞裂解物用于激活猪属动物的免疫系统包括在猪属动物出生后的有效时段内向该猪属动物给予有效量的分枝杆菌全细胞裂解物。本公开的另一方面提供一种分枝杆菌全细胞裂解物用于制造用来激活猪属动物的免疫系统的药剂的用途。在本公开本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种激活猪属动物的免疫系统的方法，所述方法包括在所述猪属动物出生后的有效时段内给予所述猪属动物有效量的分枝杆菌全细胞裂解物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.24 US 62/354,5341.一种激活猪属动物的免疫系统的方法，所述方法包括在所述猪属动物出生后的有效时段内给予所述猪属动物有效量的分枝杆菌全细胞裂解物。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述分枝杆菌全细胞裂解物由耻垢分枝杆菌(Mycobacteriumsmegmatis)制备。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，所述分枝杆菌全细胞裂解物未经过纯化。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述分枝杆菌全细胞裂解物是未分级分离的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述分枝杆菌全细胞裂解物是未去脂质的。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述分枝杆菌全细胞裂解物是未去蛋白质的。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述给予选自由口腔、静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、皮内、眼内、肺内、鼻内、经皮、真皮下、局部、黏膜、鼻、压至皮肤内、阴道内、子宫内、子宫颈内和直肠组成的组。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述给予是黏膜的。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述给予是鼻内的。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述分枝杆菌全细胞裂解物与药用载体组合。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，给予所述猪属动物的分枝杆菌全细胞裂解物的量是每kg猪属动物体重约0.00001至约1000μg的分枝杆菌全细胞裂解物。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，给予所述猪属动物的分枝杆菌全细胞裂解物的量是每kg猪属动物体重约1至约500μg的分枝杆菌全细胞裂解物。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，给予所述猪属动物的分枝杆菌全细胞裂解物的量是每kg猪属动物体重约1至约250μg的分枝杆菌全细胞裂解物。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，给予所述猪属动物的分枝杆菌全细胞裂解物的量是每kg猪属动物体重约1至约125μg的分枝杆菌全细胞裂解物。15.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，给予所述猪属动物的分枝杆菌全细胞裂解物的量是每剂量每毫升药用载体约0.0001至约1000μg的分枝杆菌全细胞裂解物。16.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，给予所述猪属动物的分枝杆菌全细胞裂解物的量是每剂量每毫升药用载体约1至约500μg的分枝杆菌全细胞裂解物。17.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，给予所述猪属动物的分枝杆菌全细胞裂解物的量是每剂量每毫升药用载体约50至约500μg的分枝杆菌全细胞裂解物。18.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿龙·吉尔贝蒂，史蒂文·贝格尔，费代里科·朱克曼，
申请(专利权)人：艾普特沐恩生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US