包含人胰高血糖素和统计共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物制造技术

本发明专利技术涉及呈可注射水溶液形式的物理上稳定的组合物，其pH值介于6.0和8.0之间，至少包含：a)人胰高血糖素，和b)具有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，在一个实施方案中，根据本发明专利技术的组合物还包含胃肠激素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含人胰高血糖素和统计共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物人胰高血糖素是一种短效高血糖激素，其可使血糖过多增加，从而纠正可由胰岛素过量导致的低血糖水平。其使得能够通过刺激肝糖原分解释放葡萄糖，并且其具有胰岛素拮抗性质(低血糖)。当检测到低血糖症时，人胰高血糖素通常由胰腺中的郎格罕氏岛(isletsofLangerhans)的α细胞分泌。人胰高血糖素用于治疗目的，诸如严重低血糖症的紧急治疗(也称为“拯救”)，但也用于进行体格检查的诊断情形中，例如，以抑制胃肠蠕动。还考虑了人胰高血糖素的其它应用，特别是其在双激素血糖过多调节系统(也称为人工胰腺)中以及先天性高胰岛素血症(其为以非常高的胰岛素水平为特征的罕见病)中的用途。由于人胰高血糖素在开发具有治疗意图的稳定药品方面具有一些不利性质，其临床应用受到限制。实际上，由于人胰高血糖素在大的pH范围内形成原纤维的倾向性，其在生理pH下具有极低的溶解度和高的物理不稳定性。这就是为什么唯一的基于人胰高血糖素的商业产品(NOVONORDISK和注射用胰高血糖素，ELILILLY)呈冻干形式，以便即时复原的原因。Onoue等(Pharm.Res.2004，21(7)，1274-83)的研究已显示这些原纤维的潜在危险特征：原纤化的人胰高血糖素在培养的哺乳动物细胞中具有细胞毒性。除了其物理不稳定性外，人胰高血糖素还经历各种类型的化学降解。在水溶液中，其迅速降解形成几种降解产物。Kirsh等(InternationalJournalofPharmaceutics，2000，203，115-125)已鉴定出至少16种人胰高血糖素的降解产物。因此，这种人胰高血糖素的化学降解是快速和复杂的。人体胰高血糖素在溶液中的化学和物理稳定性差，已导致制药公司诸如NOVONORDISK、ELILILLY和最近FRESENIUSKABI以冻干产物的形式销售这种人胰高血糖素，在即将注射时将其在酸性pH(pH＜3)下复原。冻干形式的人胰高血糖素更稳定，并且在即将使用时在酸性pH下制备制剂，使得可能获得澄清的溶液。然而，一旦将产品复原，其必须被快速使用，因为其在酸性复原缓冲液(reconstitutionbuffer)中经历极快的化学和物理降解，其中在组合物重原和/或胶凝化后24小时内出现人胰高血糖素原纤维。然而，该产品的这种呈现是不令人满意的，因为需要非常快速地使用该制剂。这种不稳定性不仅使其不可能在泵中使用其，而且其还在诊断用途中呈现导致大量产品损失的不利方面。事实上，由于这种类型的组合物在其制备后几小时不再可用，这导致浪费。最后，即使在糖尿病患者的胰岛素治疗期间可能发生的严重低血糖反应的紧急治疗应用中，待复原的制剂也不理想，因为其涉及长而复杂的制备，例如的包装说明书描述了注射推荐剂量的5步骤程序。此外，LOCEMIA公司的一项研究表明，在紧急情况下应该进行复原的极少数人(约10％的参与者)能够递送适当的剂量。最后，人胰高血糖素溶液的酸性pH可在患者注射时产生疼痛。因此，需要即用型人胰高血糖素溶液。现今，从临床上来讲使得能够递送人高血糖素的最先进的解决方案以不同的方式避开人胰高血糖素在水溶液中的稳定性问题。LOCEMIA公司已开发了一种冻干的人胰高血糖素喷雾剂，其目前正在进行3期临床研究，意欲通过鼻内途径施用。该喷雾剂适用于所谓的“挽救”用途，即在严重低血糖的情况下，因为其是即用型的并因此而易于使用，与需要复原的溶液相反。然而，该产品不适用于泵或需要精确控制人胰高血糖素递送量的用途。至于XERIS，其开发了一种基于极性非质子溶剂(诸如DMSO)的人胰高血糖素液体制剂，目前正在临床研究中进行测试。然而，尽管可以考虑注射用于“挽救”用途的有机溶剂的溶液，但对于长期使用，最好优选使用人胰高血糖素水溶液。已经考虑了包含与其它肽(特别是胰岛淀粉样多肽(amylin)或GLP-1RA(胰高血糖素样肽-1受体激动剂))的组合的组合物。最后，面对人胰高血糖素配制的困难，人胰高血糖素的类似物正在由大型制药公司诸如NOVONORDISK、SANOFI或ELILILLY开发，以获得具有与药物用途相容的稳定性的制剂。然而，与人源肽相比，其一级序列已被修饰的这些肽可给患者带来安全风险。因此，在溶液中存在一个主要有利方面，所述有利方面使得可能改善人胰高血糖素在pH接近生理pH(也即6.0至8.0)的水溶液中的溶解和稳定性(化学和物理两个方面)。这可能使得患者在紧急情况下更容易使用的药品，但其也可开辟人胰高血糖素的新的治疗应用领域，例如，诸如其在双激素人工胰腺中的用途。现有技术提出了解决方案以试图解决该问题。一些文献建议使用碱性pH。例如，US2015291680教导了通过使用8.8至9.4的pH并通过使用阿魏酸或四氢姜黄素来以1mg/mL溶解人胰高血糖素。然而，除了使用碱性pH的事实之外，该解决方案还呈现导致人胰高血糖素随时间推移而产生相当有限的稳定性的不利方面。Jackson等的论文(Curr.Diab.Rep.，2012，12，705-710)提出在碱性pH(约10)下配制人胰高血糖素，以限制原纤维形成。然而，该解决方案不能防止人胰高血糖素的快速化学降解。另一方面，申请WO2014096440(NOVOZYME)考虑在白蛋白和聚山梨醇酯存在的情况下使用微酸性pH(约5.5)，以通过降低原纤维形成速率来改善稳定性。然而，该解决方案提供了稳定性的有限改善。现有技术中描述的使得可能获得人胰高血糖素的澄清溶液并防止人胰高血糖素的聚集、胶凝化或沉淀的大多数解决方案涉及使用表面活性剂、去垢剂或其它已知的增溶剂。例如，Matilainen等(J.Pharm.Sci.，2008，97，2720-2729和Eur.J.Pharm.Sci.，2009，36，412-420)描述了使用环糊精以限制人胰高血糖素的原纤维形成速率。然而，所提供的改善似乎不足以考虑在泵中使用。所提出的解决方案包括亲水性表面活性剂：-GB1202607(NOVONORDISK)描述了使用阴离子或阳离子洗涤剂。-US6384016(NOVONORDISK)和US2011097386(BIODEL)使用溶血磷脂(或溶血卵磷脂)。-WO2015095389(AEGIS)描述了非离子表面活性剂诸如十二烷基麦芽糖苷，用于改善治疗剂的生物利用度，在通过施用于粘膜或表皮进行递送的情况下，特别是在眼、鼻、口服或鼻泪管分娩的情况下。该文献描述了烷基糖苷的存在导致人胰高血糖素在眼部位的吸收的改善，-申请WO2012059764(ARECOR)描述了阳离子表面活性剂，更准确地说，芳族氯化铵。上述文献中指出的表面活性剂对于皮下途径的长期使用可能毒性或刺激性太大。例如，已知溶血磷脂(或溶血卵磷脂)由于其溶血特性而裂解红细胞。在皮下注射中，这可导致组织的局部损伤和注射部位的疼痛。在通过泵连续注射的情况下，这可导致针插入部位的疼痛和/或刺激。国际申请WO2011138802(SunPharma)描述了在聚乙二醇化脂质(聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)存在的情况下，在pH5-7.5的胶束水溶液中的人胰高血糖素的即用型溶液。然而，Garay等(ExpertOpinDrugDeliv(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种呈可注射水溶液形式的组合物，其pH值为6.0至8.0，至少包含：a)人胰高血糖素；b)具有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基团Hy为下式I的基团：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.07 FR 1655221;2017.01.10 FR 17502211.一种呈可注射水溶液形式的组合物，其pH值为6.0至8.0，至少包含：a)人胰高血糖素；b)具有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基团Hy为下式I的基团：其中-GpR为式II的基团：-GpA为式III或III’的基团：-GpC为式IV的基团：-*表示由酰胺官能团键合的不同基团的连接位点；-a为等于0或1的整数；-b为等于0或1的整数；-p为等于1或2的整数；以及○如果p等于1，则a等于0或1并且GpA为式III’的基团，以及○如果p等于2，则a等于1并且GpA为式III的基团；-c为等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；-d为等于0、等于1或2的整数；-r为等于0或1的整数；以及○如果r等于0，则所述式I的疏水基团通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸的N-末端位置处的氮原子之间的共价键与所述共聚氨基酸键合，从而形成源自所述共聚氨基酸的前体的N末端部分中的胺官能团与所述疏水基团的前体所具有的酸官能团的反应的酰胺官能团，以及○如果r等于1，则所述式I的疏水基团：■通过所述疏水基团的氮原子与所述共聚氨基酸的羰基之间的共价键与所述共聚氨基酸键合，从而形成源自所述疏水基团的前体的胺官能团与由所述共聚氨基酸的前体所具有的酸官能团之间的反应的酰胺官能团，或者■通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸的N末端位置处的氮原子之间的共价键与所述共聚氨基酸键合，从而形成源自所述疏水基团的前体的酸官能团与由所述共聚氨基酸的前体所具有的N末端位置处的胺官能团的反应的酰胺官能团；-R为选自由以下组成的组的基团：○直链或支链二价烷基，如果GpR为式II的基团，则其包含2至12个碳原子；○直链或支链二价烷基，如果GpR为式II的基团，则其包含2至11个碳原子，所述烷基具有一个或多个-CONH2官能团，以及○未取代的醚或聚醚基团，其包含4至14个碳原子以及1至5个氧原子；-A为含有1至6个碳原子的直链或支链烷基；-B为直链或支链烷基，任选地包含芳环，包含1至9个碳原子；-Cx为直链或支链单价烷基，其中x表示碳原子数目；以及：○如果p等于1，则x为11至25(11≤x≤25)；○如果p等于2，则x为9至15(9≤x≤15)，-所述疏水基团数目与所述谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0＜i≤0.5；-当共聚氨基酸具有几个疏水基团时，它们是相同的或不同的，-所述谷氨酸或天冬氨酸单元中的聚合度DP为10至250；-所述游离酸官能团以选自由Na+和K+组成的组的碱性阳离子的盐形式存在。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述疏水基团选自由下式V表示的其中p＝1的式I的疏水基团：GpR、GpA、GpC、r和a具有上文中给出的定义。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述疏水基团选自由下式VI表示的其中a＝1且p＝2的式I的疏水基团：其中GpR、GpA、GpC、r和...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚历山大·盖斯勒，塞戈莱纳·拉格，奥利维耶·索拉，大卫·杜拉克，格雷戈里·梅弗朗，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR