一种磷基材料制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种磷基材料制剂及其制备方法和应用，其中，磷基材料制剂包含磷基材料和修饰于磷基材料表面的羟基磷酸钙，磷基材料为在酸性环境下可转化产生磷酸根离子的材料。该磷基材料制剂在中性生理环境下稳定性高，其可应用于制备治疗肿瘤的药物，可有效抑制肿瘤细胞的扩增和转移，从而更有效防止癌症细胞的转移和肿瘤的复发，以提高治疗肿瘤效果，且在整个治疗过程中，磷基材料制剂对正常组织和细胞影响较小，安全可靠。

【技术实现步骤摘要】
一种磷基材料制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种磷基材料制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
恶性肿瘤(也被称为癌症)严重危害人类健康，肿瘤治疗已经成为当前医学研究领域所面临的一个重大挑战。目前临床上肿瘤的治疗方法主要包括手术治疗、放射治疗及化学治疗等方法。这些治疗方法在肿瘤治疗过程中虽然取得了一定效果，但它们依然存在局限性，并且单一的治疗方法无法实现良好的肿瘤治疗效果。传统的治疗方式难以实现肿瘤细胞的完全清除以及特异性杀伤，导致肿瘤细胞转移、复发以及由于对正常细胞的损害产生的副作用。专利“一种黑磷纳米片-抗肿瘤化合物的复合材料及其制备方法和应用”(申请号CN106267204A)，披露了一种黑磷纳米片和带伯氨基和/或酚羟基的抗肿瘤复合材料及其制备方法和应用，其构建二维黑磷负载抗肿瘤药物，实现协同抗癌效果。该复合材料中黑磷纳米片起到的是抗癌药物载体的作用，黑磷本身不作为一种抗癌药物，且药物无靶向性和特异性。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种磷基材料制剂及其制备方法和应用，该磷基材料制剂在中性生理环境下稳定性高，其可应用于制备治疗肿瘤的药物，可有效抑制肿瘤细胞的扩增和转移，从而更有效防止癌症细胞的转移和肿瘤的复发，以提高治疗肿瘤效果，且在整个治疗过程中，磷基材料制剂对正常组织和细胞影响较小，安全可靠。本专利技术所采用的技术方案是：本专利技术提供了一种磷基材料制剂，该磷基材料制剂包含磷基材料和修饰于所述磷基材料表面的羟基磷酸钙，所述磷基材料为在酸性环境下可转化产生磷酸根离子的材料。优选地，所述磷基材料为在酸性环境下可转化产生磷酸根离子的单质磷和/或含磷化合物。含磷化合物包括含磷氧化物、卤化物及其他在酸性环境下可转化产生磷酸根离子的含磷化合物(如磷酸盐等)。磷基材料具体包括但不限于黑磷、红磷、白磷、紫磷等磷单质，三氧化磷、五氧化磷等磷氧化物，五卤化磷、三卤化磷、四卤化磷等磷卤化物，以及基于正磷酸、偏磷酸、亚磷酸、焦磷酸、三磷酸、次磷酸、连二磷酸、聚磷酸等磷酸盐化合物中的一种或多种。优选地，所述磷基材料的表面可被氧化、水解或电离原位产生磷酸根离子，局部体积内磷酸根离子浓度远大于溶液整体浓度，有利于磷酸根离子与钙源、氢氧根离子供体在磷基材料表面原位沉积反应的进行，从而在磷基材料的表面修饰羟基磷酸钙。优选地，所述磷基材料为磷基微纳材料，包括纳米和微米级别的材料。其中，纳米级别材料利于静脉给药，减少器官累计毒性；微米级别材料可用于原位给药，具有更强的生物学效应。另外，纳米材料能够在实现药物运载的同时，通过表面修饰叶酸、抗体等靶向药物获得肿瘤细胞靶向性，修饰荧光分子或通过其本身的光学效应实现肿瘤细胞成像，实现肿瘤的诊疗一体化治疗。另外，纳米材料巨大的比表面积以及较长的生理循环周期等特征，保证了药物运载及给药效率，有助于实现癌细胞的高效持续杀伤。优选地，所述磷基材料包括黑磷纳米片、黑磷量子点及其表面修饰材料中的至少一种，所述表面修饰材料的表面可被氧化、水解或电离产生磷酸根离子。也就是，黑磷纳米片和/或黑磷量子点也可经过表面修饰，如修饰稀土金属离子、钛配体或其他物质，只要经表面修饰的黑磷纳米片和/或黑磷量子点表面可被氧化、水解或电离产生磷酸根离子，这类经表面修饰的黑磷纳米片和/或黑磷量子点也可作为磷基材料。以上这些磷基材料中，黑磷的降解产物为磷酸根等，为人体生命活动所必需，具有良好的元素生物相容性。其巨大的比表面积有利于表面修饰及药物运载。另外，黑磷在癌细胞内外微酸性及高压的微环境下迅速降解产生大量磷酸根离子和活性中间产物(如：活性氧ROS等)，本身具有抗癌作用效果。优选地，所述磷基材料制剂经过表面修饰以用于增强靶向性。所述用于增强靶向性的表面修饰包括但不限于利用叶酸等化合物修饰、穿膜肽等肽类物质修饰、以及靶向癌细胞的适配体、抗体等的修饰。通过对磷基材料制剂的表面进行靶向性修饰，可更有效地抑制癌细胞或肿瘤细胞的扩散和转移，从而更有效地防止癌细胞或肿瘤细胞的复发，以更进一步提高治疗效果。经羟基磷酸钙表面修饰的黑磷基材料具有负载功能分子(如靶向肿瘤标记物分子、荧光示踪分子、联用药物分子、基因等)的功能，其中羟基的存在有利于功能分子中官能团的稳定接枝，故可通过在磷基材料表面构建功能化平台，可实现肿瘤靶向接枝、荧光分子运载、药物联用、基因运载等功能化改性。因而，进一步优选地，所述磷基材料制剂内还负载有功能分子，所述功能分子包括荧光示踪分子(如Ce6、Cy5.5等)、靶向肿瘤标记物分子、药物分子和生物活性大分子(如环状DNA、RNA等)、四氧化三铁等无机功能分子及排列组合。磷基材料制剂负载功能分子具体可为表面修饰羟基磷酸钙的磷基材料上以吸附和/或包埋的方式负载功能分子。负载的功能分子在羟基磷酸钙降解过程中得以释放，以实现材料制剂的功能化，该过程称为“响应性共释放(ResponsiveCo-release)”。以上磷基材料制剂可应用于制备治疗肿瘤的药物；在磷基材料制剂内负载靶向肿瘤标记物，在肿瘤治疗过程中磷基材料制剂可同时具备主动靶向、被动靶向以及选择性杀伤等效果；在磷基材料制剂内负载荧光示踪分子，可达到高效低毒杀伤肿瘤与荧光示踪诊断一体化的目的。这一具有多重生物学功能的针对肿瘤组织特异性杀伤药物治疗方法称为“表面功能化生物活性磷基诊疗法(FunctionalizedBioactivePhosphorus-basedDiagnose&Therapy)”，简称为“功能化磷基诊疗(FBPDT)”。本专利技术还提供了一种以上磷基材料制剂的制备方法，包括以下步骤：S1、在隔绝空气的环境，将磷基原材料研磨后分散于溶剂中，制得磷基原材料溶液；而后对所述磷基原材料溶液进行超声剥离，得磷基材料原液；S2、对所述磷基材料原液进行离心分离，取上清液；向所述上清液中加入钙源，混匀后加入氢氧根离子供体进行反应，再进行纯化。优选地，所述钙源为含钙离子化合物；所述钙源优选为葡萄糖酸钙、氯化钙、柠檬酸钙中的至少一种。进一步优选地，按照加入钙源后溶液中P:Ca摩尔浓度比(磷和钙摩尔浓度比)为1:25～35添加钙源。优选地，所述氢氧根离子供体为可水解或电离产生氢氧根离子的碱性化合物；所述氢氧根离子供体优选为浓氨水、醋酸钠、氢氧化钠中的至少一种。进一步优选地，氢氧根离子供体的添加量占加入钙源后溶液总体积的5％～10％。另外，步骤S1中，溶剂可采用各种溶剂，如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、无水乙醇、异丙醇等。超声剥离可采用探头超声、水浴超声或者两者依次作用的方式，具体可通过改变超声的作用方式、超声频率等调节剥离的效果，也可结合其他的剥离技术如热分离技术、离子插层技术等，提高剥离的效率和产率。此外，还可对超声剥离所得的磷基材料原液进行表面配位或靶向修饰，以增强磷基材料的稳定性和靶向性。步骤S2中，加入氢氧根离子供体后，优选调节pH值为10～11，并置于45～60℃恒温水浴加热反应10～15h。另外，本专利技术还提供了以上磷基材料制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，所述药物通过改变所述肿瘤细胞的内外环境，来抑制肿瘤细胞增殖和/或诱导肿瘤细胞凋亡。具体可通过其中的磷基材料制剂被肿瘤细胞吞噬，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷基材料制剂，其特征在于，所述磷基材料制剂包含磷基材料和修饰于所述磷基材料表面的羟基磷酸钙，所述磷基材料为在酸性环境下可转化产生磷酸根离子的材料。

【技术特征摘要】
1.一种磷基材料制剂，其特征在于，所述磷基材料制剂包含磷基材料和修饰于所述磷基材料表面的羟基磷酸钙，所述磷基材料为在酸性环境下可转化产生磷酸根离子的材料。2.根据权利要求1所述的磷基材料制剂，其特征在于，所述磷基材料为在酸性环境下可转化产生磷酸根离子的单质磷和/或含磷化合物。3.根据权利要求1所述的磷基材料制剂，其特征在于，所述磷基材料的表面可被氧化、水解或电离产生磷酸根离子。4.根据权利要求1-3中任一项所述的磷基材料制剂，其特征在于，所述磷基材料为磷基微纳材料；优选地，所述磷基材料包括黑磷纳米片、黑磷量子点以及经表面修饰的黑磷纳米片和黑磷量子点中的至少一种，所述经表面修饰的黑磷纳米片和黑磷量子点的表面可被氧化、水解或电离产生磷酸根离子。5.根据权利要求1-3中任一项所述的磷基材料制剂，其特征在于，所述磷基材料制剂经过表面修饰以用于增强靶向性；所述用于增强靶向性的表面修饰包括肽类物质修饰和靶向癌细胞的适配体或抗体修饰中的至少一种。6.根据权利要求1-3中任一项所述的磷基材料制剂，其特征在于，所述磷基材料制剂内还负载有功能分子，所述功能分子包括荧光示踪分子、靶向肿瘤标记物分子、药物分子和生物活性大分子中的至少一种。7.一种权利要求1-6中任一项所述的磷基材料制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、在隔绝空气的环境，将磷基原材料研磨后分散于溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：喻学锋，付文，潘婷，
申请(专利权)人：中国科学院深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44