评估生物外源性物质代谢扰动的系统和方法技术方案

提出了评估由于暴露至动因引起目标生物组织扰动的系统和方法。根据一组对比数据和目标生物组织和替代生物组织中的生物外源性物质代谢的计算因果网络模型，确定表示目标生物组织的扰动的一组得分。计算因果网络模型包括由边连接的可测节点和骨干节点，骨干节点和可测节点的每一个表示与生物外源性物质代谢有关的生物活动。边表示相连的节点之间的因果关系，其中根据与相应骨干节点连接的可测节点的活动度量确定相应骨干节点的活动值。所述的一组对比数据包括从暴露于动因下的替代生物组织的样本中获得的可测节点的活动度量和从暴露于对照下的替代生物组织的样本中获得可测节点的活动度量两者之间的区别。使用所述的对比数据对骨干节点计算一组数值以确定一组得分。所述的骨干节点的一组数值表示由于动因引起的替代生物组织的扰动，对从替代生物组织中获得的骨干节点的一组数值和表示目标生物组织扰动的一组得分之间的相关性进行确定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】评估生物外源性物质代谢扰动的系统和方法专利技术人：朱丽娅·亨格和曼纽尔·克劳德·派奇相关申请的引用本申请依据35U.S.C.§119要求于2013年9月13日提交的标题为“SystemsandMethodsforEvaluatingPerturbationsofXenobioticMetabolism”的美国临时专利申请No.61/877,612的优先权，以上申请的全部内容并入本文。
技术介绍
哺乳动物，包括人类，都具有用于处理致癌物质和其它生物外源性化合物的复杂机制。在评估香烟烟雾(cigarettesmoke，CS)暴露影响的研究中，生物外源性物质代谢引起了格外关注，这是一种为生物体所使用的用于处理生物外源性物质的机制。具体地说，生物外源性物质代谢包括这样的一套代谢途径，通过改变生物外源性物质的化学结构使其转换，并最终去除其毒性。生物外源性物质的代谢主要有三个阶段组成：修饰、共轭和排出。在修饰阶段中，阶段I酶经过一系列氧化反应将脂溶性化合物转化为其亲水形式。在特定组织的一种主导的阶段I酶(细胞色素P450，或称CYP)的表达，可能提供了细胞毒理学和器官病理中组织特异性结果的指示。在共轭阶段中，阶段II酶催化共轭反应，例如糖脂化、硫酸化、甲基化和乙酰化，从而使生物外源性物质去除毒性。最后在排出阶段中，阶段III膜转运器作用并将生物外源性物质越过细胞膜排出至外部。尽管肝脏是公知的负责生物外源性物质的代谢的主要器官，肝脏主要处理存在于血液中的有毒物质，其通过消化道被吸收。因此，通过呼吸进入体内的有毒物质避开了肝脏的解毒机制。CS在呼吸道产生一系列组织损伤和变化，并伴随着CS相关肺脏疾病的发展。所以，肺脏和呼吸道对于CS毒性物质影响的研究是重要的。许多肺脏细胞类型，包括支气管上皮细胞、克拉拉细胞、II型肺泡细胞和肺巨噬细胞可代谢生物外源性物质[DingX,KaminskyLS:人鼻细胞色素P450：生物外源性物质代谢中的功能和在呼吸系统和肠胃道中的组织选择性化学毒性*.药理学与毒理学年鉴.2003,43(1):149-173.].虽然肺细胞和组织可能有助于生物外源性物质代谢的研究，获得所期望的细胞或组织的样本却通常是具有难度的。本公开内容提供了一种针对于解决这些技术问题的系统和方法。
技术实现思路
本文中所描述的计算机系统和计算机软件产品，实施用于评估目标生物组织扰动，尤其在当从目标生物组织获得直接测量是困难的情况。目标生物组织是来源于哺乳动物，而扰动是由于暴露于动因(agent)引起的。一组表示目标生物组织(targetbiologicaltissue)的扰动的得分是基于目标生物组织和替代生物组织(surrogatebiologicaltissue)中生物外源性物质代谢作用的一组对比数据和计算因果网络模型确定的。计算因果网络模型包括由边连接的可测节点和骨干节点，其中，每一个骨干节点和可测节点代表一生物活动，骨干节点和可测节点与生物外源性物质代谢具有相关性。上述的边代表相互连接的节点之间的因果关系，其中，根据与相应的骨干节点连接的可测节点的活动度量(activitymeasure)可以有效地推断并确定得到相应骨干节点的活动值(activityvalue)。前述的对比数据包括以下两者之间的区别：(i)从替代生物组织的样本中获得的可测节点的活动度量，该替代生物组织被暴露于动因，与(ii)从替代生物组织的样本中获得的可测节点的活动度量，该替代生物组织被暴露于对照。前述的得分通过使用前述对比数据计算一组骨干节点的数值来确定，其中，所述骨干节点的数值表示由于动因引起的替代生物组织的扰动。为了评估目标生物组织的扰动，对从替代生物组织中获得的骨干节点的数值和表示目标生物组织的扰动的得分之间的相关性进行了确定。在某些实现中，得分是通过提供存储在存储单元中的代表着生物外源性物质代谢的计算因果网络模型的数据，并接收从暴露于动因或对照的替代生物组织的样本所获得的对比数据来确定的。在某些实现中，得分是通过以下来确定的：(i)测量与可测节点对应的基因的表达水平，而表达水平是从暴露于动因或对照的替代生物组织的样本所获得的可测节点的活动度量，以及(ii)计算以下两者之间的区别：(a)从替代生物组织的样本中获得的可测节点的活动度量，该替代生物组织被暴露于动因，与(b)从替代生物组织的样本中获得的可测节点的活动度量，该替代生物组织被暴露于对照。在某些实现中，得分是通过确定从替代生物组织中获得的骨干节点的得分和从目标生物组织中获得的骨干节点的得分之间的相关性来确定的。并不一定要求在相关性确立后再确定从目标生物组织中获得的骨干节点的得分。在某些实现中，得分通过利用相关性和从替代生物组织中获得的骨干节点的得分来推断表示目标生物组织扰动的得分来确定的。在某些实现中，生物外源性物质代谢的计算因果网络模型由数据表示，所述数据是包含、主要包括、或由如表2所示的BEL语句组成。在某些实现中，指示着替代生物组织的由动因引起的扰动的骨干节点的数值是网络扰动幅度得分(NPA得分)、由独创性途径分析软件(IPA)提供的得分、或由基因集富集分析方法(GSEA)提供的得分。在某些实现中，目标生物组织的扰动在体内发生，替代生物组织是目标生物组织的体外培养物。目标生物组织的体外细胞培养物在某些实现中可以是器官细胞培养物。在某些实现中，目标生物组织包括下呼吸道的上皮细胞，替代生物组织包括上呼吸道的上皮细胞。尤其地，目标生物组织可能包括选自分别来源于肺、支气管、主支气管、次级支气管、三级气管、细支气管、气管、鼻腔、口腔和牙龈的上皮细胞。在某些实现中，替代生物组织包括选自分别来源于肺、支气管、主支气管、次级支气管、三级气管、细支气管、气管、鼻腔、口腔和牙龈的上皮细胞。在某些实现中，目标生物组织由于其在体内的解剖位置，与替代生物组织相比更难以被获取或获得。在某些实现中，动因是选自于香烟烟雾、一氧化碳、煤烟、柴油废气颗粒、颗粒物和空气污染物。如表1所示，颗粒物可根据美国环境保护局的标准定义为在空气中发现的固体颗粒和液滴的混合物。尤其地，颗粒物可包括具有大于2.5微米和小于10微米直径的“可吸入粗颗粒物”、具有小于2.5微米直径的“细颗粒物”、或两者兼有。例如，颗粒物包括可被受试者吸入的空气污染物。在该情况下，所述的颗粒物可包括烟草烟雾、香烟烟雾(CS)、含有尼古丁的浮质(aerosol)、通过加热烟草产生的浮质、通过加热而不燃烧烟草产生的浮质、一氧化碳、煤烟、通过燃烧任意烃类燃料产生的废气、汽油尾气、柴油尾气、焦炉逸散物、或其任意的适当组合。在某些实现中，利用对比数据确定的骨干节点数值中的至少一个数值，与芳烃受体(AHR)的转录活动对应。尤其地，与AHR对应的骨干节点可能与表1所示的至少17个可测节点具有因果关系，如与骨干节点AHR具有因果关系，且因果关系中的每一个的方向性如表1所示。通常，生物外源性物质代谢的计算因果网络模型中的骨干节点、可测节点以及边的至少一部分与表1所示的示例性骨干节点、示例性可测节点和因果关系是相对应的。在某些实现中，通过确认生物外源性物质代谢的计算因果网络模型对目标生物组织响应于动因的扰动和替代生物组织响应于动因的扰动两者均是适用的，从而确定相关性。在某本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种计算方法，用于对哺乳动物来源的目标生物组织由于暴露于动因引起的扰动进行评估，所述方法包括：根据以下项确定表示目标生物组织的扰动的一组得分：(a)目标生物组织和替代生物组织中生物外源性物质代谢的计算因果网络模型，所述模型包括由边连接的可测节点和骨干节点，骨干节点和可测节点各自表示与生物外源性物质代谢有关的生物活动，边表示相连节点之间的因果关系，其中相应骨干节点的活动值由与相应骨干节点连接的可测节点的活动度量确定；及(b)包含从暴露于动因的替代生物组织样本中获得的可测节点的活动度量和从暴露于对照的替代生物组织样本中获得的可测节点的活动度量之间的区别的一组对比数据，其中，确定表示目标生物组织的扰动的一组得分包括：(i)在第一处理器使用所述一组对比数据和所述计算因果网络模型来计算骨干节点的一组得分，其中所述骨干节点的一组得分表示由于动因引起的替代生物组织的扰动，并且所述骨干节点的一组得分对应于骨干节点的活动值；(ii)识别从替代生物组织中获得的骨干节点的一组得分和表示目标生物组织的扰动的一组得分之间的相关性，其中，通过确定生物外源性物质代谢的计算因果网络模型对于响应于动因的目标生物组织的扰动和响应于动因的替代生物组织的扰动两者均是适用的，从而识别相关性；以及(iii)使用相关性和从替代生物组织中获得的骨干节点的一组得分来推断得到表示目标生物组织的扰动的一组得分。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.13 US 61/877,6121.一种计算方法，用于对哺乳动物来源的目标生物组织由于暴露于动因引起的扰动进行评估，所述方法包括：根据以下项确定表示目标生物组织的扰动的一组得分：(a)目标生物组织和替代生物组织中生物外源性物质代谢的计算因果网络模型，所述模型包括由边连接的可测节点和骨干节点，骨干节点和可测节点各自表示与生物外源性物质代谢有关的生物活动，边表示相连节点之间的因果关系，其中相应骨干节点的活动值由与相应骨干节点连接的可测节点的活动度量确定；及(b)包含从暴露于动因的替代生物组织样本中获得的可测节点的活动度量和从暴露于对照的替代生物组织样本中获得的可测节点的活动度量之间的区别的一组对比数据，其中，确定表示目标生物组织的扰动的一组得分包括：(i)在第一处理器使用所述一组对比数据和所述计算因果网络模型来计算骨干节点的一组得分，其中所述骨干节点的一组得分表示由于动因引起的替代生物组织的扰动，并且所述骨干节点的一组得分对应于骨干节点的活动值；(ii)识别从替代生物组织中获得的骨干节点的一组得分和表示目标生物组织的扰动的一组得分之间的相关性，其中，通过确定生物外源性物质代谢的计算因果网络模型对于响应于动因的目标生物组织的扰动和响应于动因的替代生物组织的扰动两者均是适用的，从而识别相关性；以及(iii)使用相关性和从替代生物组织中获得的骨干节点的一组得分来推断得到表示目标生物组织的扰动的一组得分。2.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤(i)之前，所述确定表示目标生物组织的扰动的一组得分的步骤进一步包括：步骤(iv)提供存储在存储单元中的代表生物外源性物质代谢的计算因果网络模型的数据；以及步骤(v)在第一处理器或第二处理器接收从暴露于动因和对照的替代生物组织的样本中获得的所述一组对比数据。3.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤(i)之前，所述确定表示目标生物组织的扰动的一组得分的步骤进一步包括，步骤(vi)测量与可测节点相对应的基因的表达水平，所述表达水平为从暴露于动因和对照的替代生物组织样本中获得的可测节点的活动度量，及步骤(vii)在第三处理器计算从暴露于动因的替代生物组织样本中获得的可测节点的活动度量和从暴露于对照的替代生物组织样本中获得的可测节点的活动度量之间的区别。4.如权利要求1所述的方法，其中，目标生物组织的扰动在体力发生，替代生物组织为目标生物组织的体外细胞培养。5.如权利要求4所述的方法，其中，目标生物组织的体外细胞培养是器官培养。6.如权利要求1所述的方法，其中，目标生物组织包括下呼吸道的上皮细胞，替代生物组织包括上呼吸道的上皮细胞。7.如权利要求1所述的方法，其中，目标生物组织包括选自含以下项的组的上皮细胞：来自肺、支气管、主支气管、次级支气管、三级气管、细支气管、气管、鼻腔、口腔和牙龈的上皮细胞。8.如权利要求1所述的方法，其中，替代生物组织包括选自含以下项的组的上皮细胞：来自肺、支气管、主支气管、次级支气管、三级气管、细支气管、气管、鼻腔、口腔和牙龈的上皮细胞。9.如权利要求1所述的方法，其中，目标生物组织比替代生物组织更难获得。10.如权利要求1所述的方法，其中，生物外源性物...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱丽娅·亨格，曼纽尔·克劳德·派奇，
申请(专利权)人：菲利普莫里斯生产公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH