一种改性胆红素吸附剂的制备方法技术

本发明专利技术提供一种改性胆红素吸附剂的制备方法，得到一种poly(HEMA‑co‑GMA)‑PEI包膜改性胆红素吸附剂。制备方法为：以血液灌流用的胆红素吸附剂为原料，甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚化合物（poly(HEMA‑co‑GMA)）对胆红素吸附剂进行物理包膜处理，用聚乙烯亚胺（PEI）溶液处理包膜后的胆红素吸附树脂，使得poly(HEMA‑co‑GMA)薄膜上接枝氨基，得到改性胆红素吸附剂。改性胆红素吸附剂不仅解决了在血液灌流时吸附剂出现的微粒脱落问题，而且血液相容性变好，对胆红素的吸附能力也得到提高。

【技术实现步骤摘要】
一种改性胆红素吸附剂的制备方法
本专利技术涉及生物医学领域，特别涉及一种改性胆红素吸附剂的制备方法。
技术介绍
胆红素主要是衰老红细胞中血红素的代谢产物，生理浓度的胆红素具有抗氧化作用。如果胆红素产生过多或者代谢途径受阻，将会导致体内大量胆红素的积聚，对人体大脑和神经造成不可逆的损害，严重时危及生命。特别是未结合的游离胆红素的毒性尤为明显。血液灌流是临床上治疗高胆红素症的常用手段，即将患者血液引入对胆红素具有吸附作用的灌流器中，以除去血液中多余的胆红素，并将净化后的血液输回体内的一种治疗方法。用于胆红素血液灌流的吸附剂主要有为一些具有较大比表面积，如活性炭、大孔树脂。近年来大孔型阴离子树脂成为胆红素血液灌流的主要吸附剂，因其可以对血液中带负电的胆红素产生特异性吸附，达到很好的清除效率。如日本旭化成公司的ER-350，我国的如健帆BS-300都是使用的阴离子树脂。但是这些吸附剂可能出现微粒脱落现象，并且血液相容性较差，为了改善上述问题，减小灌流时可能产生的危险，常常需要对吸附剂进行物理包膜处理。聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA）是常用于血液灌流吸附剂物理包膜，它具有良好的成膜性，聚合物分子中存在大量的羟基，可以提高吸附树脂对血液相容性。但是包膜工艺，会阻挡吸附树脂的一些有效孔径，降低吸附剂对胆红素的吸附率。另外，由于胆红素具有亲脂性，PHEMA薄膜是亲水的，不利于胆红素向吸附剂内部扩散，进一步影响对胆红素的清除效果。因此临床上需要一种优良的物理包膜材料，既能改善树脂吸附剂血液相容性，又能不降低吸附剂对胆红素的吸附能力。甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）具有碳碳双键和环氧基两个活性官能团，将其与甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）共聚，共聚物分子中的羟基含量下降，亲水性减弱。同时在分子链上引入了环氧基官能团，进一步与聚乙烯亚胺（PEI）反应枝接对胆红素具有特异性吸附作用的氨基基团。从而提高吸附剂的血液相容性，也提高吸附剂对胆红素的吸附作用。
技术实现思路
针对以上所述，本专利技术提出一种改性胆红素吸附剂的制备方法，一用于血液灌流的胆红素吸附剂为原料，通过物理包膜的方式改善吸附剂的血液相容性，再通过在膜材的表面接枝氨基，以提高吸附剂对胆红素的吸附能力。本专利技术的目的通过以下方法实现：步骤1：聚合单体：甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）和甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA），溶剂：N，N-二甲基甲酰胺（DMF），引发剂：偶氮二异丁腈（AIBN），按照一定比例混合，氮气保护下水浴70℃，搅拌发生共聚反应；步骤2：用无水乙醚沉淀并洗涤，干燥后得到HEMA/GMA共聚产物poly(HEMA-co-GMA)；步骤3：将共聚产物poly(HEMA-co-GMA)用溶剂溶解，配置得到不同浓度的包膜液，对吸附剂进行物理包膜；步骤4：将物理包膜后的吸附剂在PH=8的磷酸盐缓冲液中浸泡处理2h；步骤5：随后转移到一定浓度的聚乙烯亚胺PEI溶液中，65℃搅拌反应5h；步骤6：过滤纯化水洗涤至浸泡液PH=7，得到poly(HEMA-co-GMA)-PEI包膜的改性胆红素吸附剂。进一步优选的方案是，聚合反应单体和引发剂使用前均经过提纯处理。其中为了保证膜材料具有足够的羟基保证其血液相容性，同时引入大量的环氧基以接枝聚乙烯亚胺，聚合单体比例HEMA/GMA的控制在9/1～5/5之间，溶剂使用量按照反应固含量0.2～0.3换算加入。引发剂的加入量为聚合单体的0.5%～1.0%。进一步的优选方案是，聚合物poly(HEMA-co-GMA)所用溶剂为无水乙醇、丙酮中的一种。进一步的优选方案是，聚合物poly(HEMA-co-GMA)包膜溶液的浓度为0.1%～1%。进一步的优选方案是，聚合物poly(HEMA-co-GMA)包膜液的物理包膜方法为静置包膜，具体实验过程为：经过干燥处理的胆红素吸附剂与包膜溶液按照一定比例混合，充分搅拌后静置30min，抽滤除去多余包膜液，随后风干除去溶剂，得到经过物理包膜处理的胆红素吸附剂。进一步的优选方案是，物理包膜时胆红素吸附剂与包膜溶液的体积比例为V吸附剂：V包膜溶液=1/1～1/2。进一步的优选方案是，膜材接枝氨基时，聚合物包膜过后的吸附剂与聚乙烯亚胺的加入比例为：体积比V吸附剂：VPEI溶液=1/1～1/2之间，聚乙烯亚胺溶液的质量浓度为0.5%～2%。本专利技术的有益效果是：提供一种改性胆红素吸附剂的制备方法。采用共聚化合物poly(HEMA-co-GMA)对胆红素吸附剂进行物理包膜处理，一方面可以解决吸附剂在使用过程中微粒脱落的问题。另一方面，膜的表面存在大量的羟基，可以提高胆红素吸附剂的血液相容性。同时与传统的PHEMA包膜方法相比，膜材中羟基数量下降，有利于亲脂性胆红素的吸附。进一步的，在膜材表面引入大量的环氧基团，物理包膜后与聚乙烯亚胺（PEI）反应，可以在膜材表面接枝氨基，增加吸附剂对胆红素的吸附能力。具体实施方式下面结合以下具体实施方式，对本专利技术做进一步解释。实施例1：poly(HEMA-co-GMA)共聚化合物的合成：经过纯化处理的聚合物单体和引发剂，按照甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）：甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）：N，N-二甲基甲酰胺：偶氮二异丁腈（AIBN）质量比例25:5:70:0.3加入三口瓶中，氮气保护条件下，水浴70℃，搅拌反应8h。实施例2：poly(HEMA-co-GMA)共聚化合物的纯化：将聚合溶液加入到2倍体积的无水乙醚中使聚合物沉淀出来，随后用大量无水乙醚洗涤，最后干燥。即得到纯净的poly(HEMA-co-GMA)共聚化合物。实施例3：poly(HEMA-co-GMA)包膜胆红素吸附剂的制备：称取poly(HEMA-co-GMA)共聚化合物1.5g，加入无水乙醇150ml，配置成质量浓度为1%（g/mL）的包膜溶液。将充分干燥的胆红素吸附剂100ml加入包膜溶液中，充分搅拌，静置30min。其中V吸附剂：V包膜溶液=1:1.5随后，抽滤除去多余包膜液，将固体吸附剂于鼓风干燥箱中充分干燥。实施例4：poly(HEMA-co-GMA)-PEI包膜的改性胆红素吸附剂的制备：将100ml干燥后的poly(HEMA-co-GMA)包膜胆红素吸附剂，加入PH=8的磷酸盐缓冲液中浸泡处理2h。随后抽滤，将吸附剂加入质量分数1%的聚乙烯亚胺（PEI）水溶液中，水浴65℃，搅拌反应5h。最后抽滤，用纯化水洗涤至浸泡液PH=7。实施例5：吸附剂吸附性能评价：分别取未经处理的胆红素吸附剂，poly(HEMA-co-GMA)包膜的吸附剂，poly(HEMA-co-GMA)-PEI包膜改性的吸附剂各1ml，然后各自加入10ml重症肝病患者血浆，水浴恒温振荡器中37℃，80r/min震荡吸附2h。取吸附后的血浆分别进行胆红素和血浆蛋白的检测。另外，同等条件下合成一批PHEMA聚合物，经纯化后配置成1%的包膜溶液，按照实施例3中步骤对胆红素吸附树脂进行包膜处理，得到PHEMA包膜的胆红素吸附树脂，做为吸附性能评价的一个对照。吸附性能评价检测结果如下表所示：表1各吸附剂对胆红素的吸附量注：PHEMA包膜样品为同等聚合条件下合成的聚甲基丙烯酸羟乙酯经过同样工序处理，配制同等浓度的包膜液包膜后的样品。表2各吸附剂对血浆中蛋白的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改性胆红素吸附剂的制备方法，其特征在于以血液灌流用的胆红素吸附剂为原料，甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚化合物（poly(HEMA‑co‑GMA)）为包膜液，对胆红素吸附剂进行物理包膜处理，并在包膜处理后的胆红素吸附剂表面的poly (HEMA‑co‑GMA)薄膜上接枝氨基。

【技术特征摘要】
1.一种改性胆红素吸附剂的制备方法，其特征在于以血液灌流用的胆红素吸附剂为原料，甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚化合物（poly(HEMA-co-GMA)）为包膜液，对胆红素吸附剂进行物理包膜处理，并在包膜处理后的胆红素吸附剂表面的poly(HEMA-co-GMA)薄膜上接枝氨基。2.按照权利要求1所述改性胆红素吸附剂，其特征在于用于制备改性胆红素吸附剂原料为各类应用于血液灌流、清除人体多余胆红素的吸附剂，包括树脂炭、活性炭、炭化树脂、中性大孔吸附树脂、阴离子大孔吸附树脂等。3.按照权利要求1所述共聚化合物（poly(HEMA-co-GMA)），其特征在于合成方法为：以聚合单体为原料，N，N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂，偶氮二异丁腈（AIBN）为引发剂，在氮气保护条件下水浴加热，反应时间8h。4.按照权利要求3所述聚合单体，其特征在于反应单体HEMA/GMA的比例控制在9/1～5/5之间，DMF按照反应固含量0.2～0.3换算加入，引发剂的加入量为聚合单体的0.5%～1.0%。5.按照权利要求3、4所述合成的共聚化合物（poly(HEMA-co-GMA)...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹玲玲，罗章凯，张文，
申请(专利权)人：重庆希尔康血液净化器材研发有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50