一种吸入制剂及其制备方法、应用技术

本发明专利技术提供一种吸入制剂及其制备方法、应用。该吸入制剂包括活性成分化橘红提取物、适用于吸入给药的药用辅料；所述的化橘红提取物为化橘红提取液，或者为化橘红的挥发油与化橘红的提取液的混合物，或者为化橘红的蒸馏液与化橘红的提取液的混合物；每100ml所述吸入制剂中所包含的化橘红提取物是通过10g～60g化橘红制备得到；所述吸入制剂的pH值采用pH调节剂调至4.0～8.5。本发明专利技术以化橘红提取液及挥发油或蒸馏液为有效成分，在采用环糊精对挥发油或蒸馏液进行包合之后，配合将酸碱度调节至合适浓度，最终确保化橘红的雾化吸入剂均一、稳定。

【技术实现步骤摘要】
一种吸入制剂及其制备方法、应用
本专利技术涉及药物制剂
，特别是涉及一种吸入制剂及其制备方法、应用。
技术介绍
呼吸系统疾病是常见病、多发病，常见典型症状：咳、痰、喘。受日益严重的大气污染、吸烟人群的增加、人口老龄化等因素的影响，各种呼吸系统疾病的发病率、死亡率有增无减。近几年，雾霾席卷我国大部分地区，而其对人体造成的危害不言而喻，首当其冲的就是人体的呼吸系统和心血管领域。吸入制剂系指药物溶解或分散于合适介质中，以蒸汽或气溶胶形式递送至呼吸道或肺部发挥局部或全身作用的制剂。与传统口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，起效快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量，减少副作用。与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。鉴于吸入制剂的治疗优势，吸入制剂治疗已被多国推荐为防治哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的首选给药方式。目前，吸入制剂包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂和可转变成蒸汽的制剂。吸入溶液便是属于其中供雾化吸入用液体制剂项下的一种，系指通过连续雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液。相较其他剂型的吸入制剂，吸入溶液的优势还包括：处方中不需加入抛射剂；处方组成和制备工艺相对简单；便于联合用药；无需患者刻意配合，便于儿童、老年人、一些重症患者及其他不能很好使用吸入气雾剂和吸入粉雾剂的患者用药。加之近年雾化吸入装置的发展，雾化吸入疗法已经成为目前临床治疗呼吸系统疾病的重要手段。但国内上市的雾化制剂非常少，在临床用药过程中，常见将非雾化制剂权作雾化制剂使用，属于超说明书用药，存在诸多问题。化橘红为芸香科植物化州柚Citrusgrandis‘Tomentosay’或柚Citrusgrandis(L.)Osbeck的未成熟幼果或近成熟的干燥果皮，性辛、苦、温，具有理气宽中，燥湿化痰的功效。用于咳嗽痰多，食积伤酒，呕恶痞闷。现代研究表明，化橘红富含黄酮、香豆素、多糖、挥发油等多种活性成分，具有显著的化痰、止咳、平喘、抗炎等药理作用。传统技术公开的化橘红口服制剂及其生产方法，其主要以化州柚为原料，制成口服液、片剂或胶囊剂等口服剂型，具有良好的止咳化痰作用。但是，传统口服制剂普遍存在服用量大，不能直接作用于病患部位，起效慢、利用率低的问题，且伴随胃肠道不良反应。因此，亟待开发一种化橘红药材的雾化吸入药物。
技术实现思路
基于此，本专利技术旨在提供一种吸入制剂，特别是一种化橘红的雾化吸入剂。该化橘红的雾化吸入剂，以化橘红提取物为有效成分，能够很好的溶解分散成均一、稳定的溶液体系，且可稳定存储并有效雾化。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种吸入制剂，所述的吸入制剂包括活性成分化橘红提取物、适用于吸入给药的药用辅料；所述的化橘红提取物为化橘红的提取液，或者化橘红的挥发油与化橘红的提取液的混合物，或者化橘红的蒸馏液与化橘红的提取液的混合物；每100ml所述吸入制剂中所包含的化橘红提取物是通过10g～60g化橘红制备得到；所述吸入制剂的pH值采用pH调节剂调至4.0～8.5。在其中一个实施例中，所述吸入制剂的pH值采用pH调节剂调至5.0～7.5。专利技术人发现，pH值影响化橘红吸入剂稳定性。为此，专利技术人对该吸入剂的pH值进行考察，筛选合适的pH调节范围。试验表明，pH值4.0以上制剂为均一澄清的溶液体系，为避免引起生理刺激，制剂pH值上限设为8.5。后续的制剂稳定性考察发现化橘红雾化吸入溶液的pH值低于5.0，在长期存放过程会出现微量不溶物，产品稳定性欠佳；化橘红雾化吸入溶液的pH值高于7.5在存放的前3个月pH值下降幅度较大。因此，化橘红雾化吸入溶液pH值的最佳范围筛选为5.0～7.5。在其中一个实施例中，所述的药用辅料包含有环糊精。本专利技术中的环糊精例如α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物、γ-环糊精及其衍生物。在其中一个实施例中，所述的环糊精为平均取代度为2.0～10.0的羟丙基-β-环糊精。在其中一个实施例中，所述的环糊精为平均取代度为4.0～5.0的羟丙基-β-环糊精。化橘红挥发性成分也是主要药效成分，但其在水溶液中的溶解度低，且易挥发不稳定。如何增加其水溶性和稳定性以保证最终产品质量的均一和稳定是专利技术人在制剂处方筛选和制剂工艺研究中关注的问题之一。经过大量试验，最终选择通过包合技术来解决。研究中对α-环糊精及其衍生物、β-环糊精及其衍生物、γ-环糊精及其衍生物等10余种水溶性环糊精包合材料进行筛选，结果发现这些环糊精对化橘红挥发性成分均有不同程度的包合作用，其中羟丙基-β-环糊精包合率最高。进一步研究发现，羟丙基-β-环糊精的平均取代度对包合率和包合物的稳定性有较大影响，平均取代度为2.0～10.0的羟丙基-β-环糊精对化橘红挥发性成分有较好的包合作用，其中取代度为4.0～5.0的羟丙基-β-环糊精不仅包合率高，且得到的包合物较稳定。在其中一个实施例中，所述药用辅料包括渗透压调节剂、矫味剂、溶剂；所述pH调节剂选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠中的至少一种。在其中一个实施例中，所述渗透压调节剂选用氯化钾、氯化钠、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、山梨醇中的至少一种；所述矫味剂选用柠檬香精、甜橙香精、橘子香精、葡萄香精、杨梅香精、薄荷香精、杏仁香精、甜菊素、薄荷脑、阿司帕坦、环拉酸钠中的至少一种。在其中一个实施例中，所述化橘红的挥发油、化橘红的蒸馏液、化橘红的提取液是通过如下方法制备的：(1)取化橘红，加水或者乙醇溶液煎煮，收集挥发油或者蒸馏液、非挥发/非蒸馏提取产物；过滤所述非挥发/非蒸馏提取产物，获得提取液A、药渣；(2)取所述药渣，加水或者乙醇溶液煎煮，过滤，获得提取液B；(3)合并所述提取液A、所述提取液B，浓缩，制得化橘红提取液。在其中一个实施例中，所述乙醇溶液为0～100％(不含零)的乙醇-水混合溶液。在其中一个实施例中，所述挥发油与环糊精的体积重量比为1：(1～10)；所述蒸馏液与环糊精的体积重量比为100：(1～10)。本专利技术的另一目的是提供一种上述的吸入制剂的制备方法，包括如下步骤：取化橘红提取物，加入药用辅料，混匀、滤过、灌封、灭菌；所述吸入制剂的pH值采用pH调节剂调至4.0～8.5其中，所述的化橘红提取物为化橘红的提取液，或者化橘红的挥发油与化橘红的提取液的混合物，或者化橘红的蒸馏液与化橘红的提取液的混合物。在其中一个实施例中，所述药用辅料中包含有环糊精，则该制备方法包括如下步骤：(1)取化橘红的挥发油或者化橘红的蒸馏液，加入环糊精进行包合，制得包合液；(2)混合所述包合液、化橘红的提取液，加入药用辅料，混匀、滤过、灌封、灭菌；所述吸入制剂的pH值采用pH调节剂调至4.0～8.5。在其中一个实施例中，所述吸入制剂的pH值用pH调节剂调至5.0～7.5，所述溶剂选用注射用水、生理盐水、等渗葡萄糖溶液中的至少一种。本专利技术的另一目的是提供一种上述的吸入制剂在治疗感冒、流感、急/慢性咽喉炎、急/慢性支气管炎、急/慢性气管炎、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张、肺炎、肺气肿及肺纤维化引起的咳嗽、咳痰、气喘中的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供一种化橘红的雾化吸入剂，该雾化吸入剂以化橘红的提取物(化橘红提取物为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吸入制剂，其特征在于，所述的吸入制剂包括活性成分化橘红提取物、适用于吸入给药的药用辅料；所述的化橘红提取物为化橘红的提取液，或者化橘红的挥发油与化橘红的提取液的混合物，或者化橘红的蒸馏液与化橘红的提取液的混合物；每100ml所述吸入制剂中所包含的化橘红提取物是通过10g～60g化橘红制备得到；所述吸入制剂的pH值采用pH调节剂调至4.0～8.5。

【技术特征摘要】
1.一种吸入制剂，其特征在于，所述的吸入制剂包括活性成分化橘红提取物、适用于吸入给药的药用辅料；所述的化橘红提取物为化橘红的提取液，或者化橘红的挥发油与化橘红的提取液的混合物，或者化橘红的蒸馏液与化橘红的提取液的混合物；每100ml所述吸入制剂中所包含的化橘红提取物是通过10g～60g化橘红制备得到；所述吸入制剂的pH值采用pH调节剂调至4.0～8.5。2.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，所述吸入制剂的pH值采用pH调节剂调至5.0～7.5。3.根据权利要求1所述的吸入制剂，其特征在于，所述的药用辅料包含有环糊精。4.根据权利要求3所述的吸入制剂，其特征在于，所述的环糊精为平均取代度为2.0～10.0的羟丙基-β-环糊精。5.根据权利要求1至4任一项所述的吸入制剂，其特征在于，所述药用辅料包括渗透压调节剂、矫味剂、溶剂；所述pH调节剂选用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠中的至少一种。6.根据权利要求1至4任一项所述的吸入制剂，其特征在于，所述化橘红的挥发油、化橘红的蒸馏液、化橘红的提取液是通过如下方法制备的：(1)取化橘红，加水或者乙醇溶液煎煮，收集挥发油或者蒸馏液、非挥发/非蒸馏提取产物；过滤所述非挥发/非蒸馏提取产物，获得提取液A、药渣；(2)取所述药渣...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄洁文，王艳慧，江晓，杨丽莹，吴舒楹，曾仑，王永辉，
申请(专利权)人：广州市香雪制药股份有限公司，广东化州中药厂制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44