一种柯萨奇B3病毒感染导致的心脏微血管病变的靶向治疗药物制造技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，具体公开一种柯萨奇B3病毒感染导致的心脏微血管病变的靶向治疗药物。所述靶向治疗药物为miRNA21antagomir，其核苷酸序列为5’‑UCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA‑3’。本发明专利技术专门针对心脏微血管内皮细胞中高表达miRNA21的抑制剂，特异地靶向高表达miRNA21分子，削弱内源性miRNA21的基因沉默效应，通过提高靶基因蛋白表达量及对相关信号通路的调节，抑制血管内皮细胞凋亡，维持微血管正常生理功能。本发明专利技术可用于治疗柯萨奇B3病毒感染所致心脏微血管病变，阻断致病因子向靶器官迁移，减轻心肌组织病变，为病毒性心肌炎干预提供一种新的治疗药物。

A Targeted Therapeutic Drug for Cardiac Microangiopathy Caused by Coxsackievirus B3 Infection

The invention relates to the field of biomedical technology, in particular to a targeted therapeutic drug for cardiac microangiopathy caused by coxsackievirus B3 infection. The targeted therapeutic drug is microRNA21antagomir with a nucleotide sequence of 5'UCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA 3'. The invention aims at the inhibitor of high expression of microRNA21 in cardiac microvascular endothelial cells, specifically targeting high expression of microRNA21 molecule, weakening the gene silencing effect of endogenous microRNA21, inhibiting apoptosis of vascular endothelial cells and maintaining normal physiological function of microvessels by increasing the expression level of target gene protein and regulating related signaling pathways. The invention can be used to treat cardiac microangiopathy caused by coxsackievirus B3 infection, block the migration of pathogenic factors to target organs, alleviate myocardial pathological changes, and provide a new therapeutic drug for the intervention of viral myocarditis.

【技术实现步骤摘要】
一种柯萨奇B3病毒感染导致的心脏微血管病变的靶向治疗药物
本专利技术涉及生物医药
，具体地说，是一种柯萨奇B3病毒感染导致的心脏微血管病变的靶向治疗药物。
技术介绍
血管内皮细胞对于血管结构完整及维持其正常生理功能的重要性日益受到重视。研究发现，心脏微血管病变是病毒性心肌炎及扩张型心肌病(VMC&DCM)等众多心血管疾病的起始过程和共同通路。病毒感染等危险因素通过对内皮细胞的损伤启动或加重了这些疾病的病理过程并贯穿始终。因此，在心脏微血管病变时做到早期诊断并积极干预治疗，及时阻断致病因子向靶器官迁移的路径，对于预防或治疗包括病毒性心肌炎在内的多种心血管疾病的发生和发展具有重要意义。很多病毒都可引起心肌炎，尤其以柯萨奇B组病毒是致心肌炎的最主要病毒。长期以来，由病毒感染引发的病毒性心肌炎和扩张型心肌病缺乏有效的干预治疗手段。研究证明，心脏微血管病变是病毒性心肌炎及扩张型心肌病等多种心血管疾病的起始过程和共同通路，病毒感染等危险因素通过对微血管内皮细胞的损伤启动或加重了这些疾病的病理过程并贯穿始终。先前的研究证实，柯萨奇B3病毒(CVB3)感染导致心脏微血管内皮细胞(CMVECs)凋亡，致其功能受损。近年来的研究表明miRNAs参与心血管系统的发育、分化和病理过程，其在心血管疾病中的调控作用日益受到重视。近期研究发现，体外培养的CMVECs感染CVB3后，miRNA21表达显著上调、Caspase-3活性上升、细胞凋亡显著增加；而抑制由CVB3诱导的CMVECs中miRNA21异常高表达，能下调CMVECsCaspase-3活性和CMVECs凋亡。进一步研究提示，CVB3诱导CMVECs凋亡是通过对miRNA21-PDCD4-AP1负反馈调节环的调控进而激活下游炎症反应实现的。同时，我们发现病毒性心肌炎模型小鼠外周血及临床诊断为病毒性心肌炎的病人外周血内miRNA21表达均显著上升。因此，miRNA21可能是病毒性心肌炎及扩张型心肌病等心血管疾病病理过程中一个重要的靶点，通过抑制剂靶向结合miRNA21，抑制其对靶基因的基因沉默效应，提高靶基因表达水平，抑制下游炎症反应，下调心脏微血管内皮细胞凋亡，从而达到保护靶器官目的，可能是病毒性心肌炎等心血管疾病的一种治疗手段。参考文献：[1]杨英珍,金佩英,郭棋,等。上海地区柯萨奇B组病毒感染的研究。中华心血管病杂志,1989,7(1):4-7。[2]HigoraniAD.Postinfectiousmyocarditis.BMJ,1992,304:1676-1678。[3]RemesJ,HelinM,VainoP,etal.Clinicaloutcomeandleftventricularfunction23yearsafteracutecoxsackievirusmyopericarditis.EurHeartJ,1990,11:182-188。[4]YQXie,JQLiao,RZChen,etal.ImpairedcardiacmicrovascularendothelialcellsfunctioninducedbycoxsackievirusB3infectionanditspotenetialroleincardiacfibrosis.VirusResearch,2012,169:188-194。[5]ZhaoY,SamalE,SrivastavaD.Serumresponsefactorregulatesamuscle-specificmicroRNAthattargetsHand2duringcardiogenesis.Nature,2005,436:214-220。[6]虞勇，虞莹，王兴冈，等.microRNA在柯萨奇B3病毒诱导的心肌微血管内皮细胞凋亡中的差异表达[J/CD].中华临床医师杂志：电子版，2014，8(21)：3850-3856。[7]虞勇,虞莹,刘桂剑,王兴岗,郭棋,邹云增,陈瑞珍.miR-21对心脏微血管内皮细胞PDCD4/AP1通路的调节作用.中国分子心脏病学杂志,2015,15(6):1534-1538。[8]宁艳霞,王新红,金惠铭,等.用基因芯片研究培养的大鼠心肌微血管内皮细胞特征[J].中国病理生理杂志,2005,21(12):2295-2300。[9]杨英珍.病毒性心脏病[M].上海:上海科学技术出版社,2001:308-315。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种柯萨奇B3病毒感染导致的心脏微血管病变的靶向治疗药物。本专利技术的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供miRNA21的抑制剂在制备治疗心脏微血管病变的药物中的应用。本专利技术的第三个目的是针对现有技术中的不足，提供miRNA21的抑制剂在制备治疗病毒性心肌炎的药物中的应用。为实现上述第一个目的，本专利技术采取的技术方案是：一种柯萨奇B3病毒感染导致的心脏微血管病变的靶向治疗药物，所述靶向治疗药物为miRNA21antagomir，其核苷酸序列为5’-UCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA-3’。为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：miRNA21的抑制剂在制备治疗心脏微血管病变的药物中的应用，所述miRNA21的抑制剂为miRNA21antagomir，其核苷酸序列为5’-UCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA-3’；所述心脏微血管病变是指柯萨奇B3病毒感染所致的心脏微血管损伤。为实现上述第三个目的，本专利技术采取的技术方案是：miRNA21的抑制剂在制备治疗病毒性心肌炎的药物中的应用，所述miRNA21的抑制剂为miRNA21antagomir，其核苷酸序列为5’-UCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA-3’；所述药物上调PDCD4蛋白表达水平，抑制下游炎症因子表达，改善心脏微血管病变，阻断致病因子迁移路径，达到改善心肌炎心肌组织病变程度，保护靶器官的目的。在上述药物或应用中，其中所述药物除包含miRNA21antagomir抑制剂，还可以包含药物学上常见的药物载体，其中所述载体是注射溶媒、等渗调节剂、pH调节剂、稳定剂、保护剂等。所述药物可以制备成常见的剂型，例如注射剂、颗粒剂、片剂、胶囊、气雾剂等，优选所述剂型为注射剂。其中注射剂可以是溶液型、混选型、或乳剂型，可以通过皮下注射、肌肉注射、静脉注射或静脉滴注的方式给药。注射溶媒选自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、聚乙二醇等；所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、碳酸氢钠、乳酸钠、甘油等，氯化钠常规浓度范围一般为0.5-0.9％，葡萄糖浓度范围一般为4-5％，甘油浓度范围一般为2.25％左右；所述的pH调节剂选自乳酸、柠檬酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸、碳酸钠、碳酸氢钠等，乳酸的浓度范围一般为0.1％左右，柠檬酸的浓度一般为0.5％左右，磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的浓度一般为1.7％和0.71％左右，碳酸钠、碳酸氢钠的浓度一般为0.06％和0.005％左右；所述稳定剂选自肌酐、甘氨酸、肌酐的浓度一般为0.5-0.8％，甘氨酸的浓度一般为1.5-2.25％；所述保护剂选自乳糖、蔗糖、麦芽糖、人血白蛋白，乳糖的浓度一般为2-5％，蔗糖的浓度一般本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种柯萨奇B3病毒感染导致的心脏微血管病变的靶向治疗药物，其特征在于，所述靶向治疗药物为miRNA21 antagomir，其核苷酸序列为5’‑UCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA‑3’。

【技术特征摘要】
1.一种柯萨奇B3病毒感染导致的心脏微血管病变的靶向治疗药物，其特征在于，所述靶向治疗药物为miRNA21antagomir，其核苷酸序列为5’-UCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA-3’。2.miRNA21的抑制剂在制备治疗心脏微血管病变的药物中的应用，所述miRNA21的抑制剂为miRNA21antagomir，其核苷酸序列为5’-UCAACAUCAGUCUGAUAAGCUA-3’；所述心脏微血管病变是指柯萨奇B3病毒感染所致的心脏微血管损伤。3.miRNA21的抑制剂在制备治疗病毒性心肌炎的药物中的应用，所述miRNA21的抑制剂为miRNA21antagomir，其核...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈瑞珍，虞勇，李明辉，虞莹，邹云增，葛均波，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：上海,31