一种芴酮类STAT3抑制剂及制备方法与应用技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及一种式(I)所述的芴酮类STAT3抑制剂及其应用，具体涉及一类具有信号传导与转录激活因子‑3抑制作用的化合物、含有该化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物作为癌症治疗药物的用途，所述化合物对具有持续激活的STAT3活性的MDA‑MB‑468细胞、DU‑145细胞具有良好的抑制作用。

A Fluorenone STAT3 Inhibitor and Its Preparation and Application

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry, and relates to fluorenone-type STAT3 inhibitors and their applications described in formula (I), in particular to a class of compounds with inhibitory effects of signal transduction and transcription activating factor 3, pharmaceutical compositions containing the compounds, and the use of the compounds or pharmaceutical compositions as cancer therapeutic drugs, which are continuously activated for STAT3. Active MDA MB 468 cells and DU 145 cells have good inhibitory effects.

【技术实现步骤摘要】
一种芴酮类STAT3抑制剂及制备方法与应用
本专利技术属于医药化学领域，涉及一类STAT3抑制剂及其应用，具体涉及一类具有信号传导与转录激活因子-3抑制作用的化合物、含有该化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物作为癌症治疗药物的用途。技术背景癌症是一大类恶性肿瘤的统称，其特点是无限制、无止境地增生。癌细胞使患者体内的营养物质被大量消耗，同时释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。信号传导与转录激活因子-3(SignalTransducerandActivatorofTranscription-3，STAT3)是一种可以被不同的细胞因子受体激活的相关蛋白，在细胞因子-受体相互作用的过程中充当载体，保持信号在细胞内传递的内在特异性，并通过诱导靶基因转录来表达生物刺激的效应作用，除了参与血管生成和免疫应答之外，还与细胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切关联。STAT3在多种肿瘤细胞(包括白血病、多发性骨髓瘤等血液肿瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤)中表达异常升高，与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。通过抑制STAT3活性有望使癌细胞出现凋亡从而达到治疗癌症的目的，最近研究发现，抑制STAT3信号可以克服包括视网膜母细胞瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤的化学耐药性，STAT3已经成功研发为一个新的抗肿瘤靶标。因此，积极寻找新的STAT3抑制剂对于癌症的治疗有着极为重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供以下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种芴酮类STAT3抑制剂，其化学式如式(I)所示：第二方面，本专利技术还提供了式(I)所示的芴酮类STAT3抑制剂的制备方法，包括以下步骤：步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；步骤h：式(7)的化合物与反应制得式(8)的化合物；步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)所示的STAT3抑制剂，反应路线如下：优选地，式(4)的化合物的制备方法为：步骤a中，式(1)的化合物的制备方法为：将2-羟基苯乙酮、乙酰氯和碳酸钾加入反应瓶中，加入丙酮，回流反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得；步骤b中，式(2)的化合物的制备方法为：取2-乙酰氧基苯乙酮于反应瓶中，加入DMSO溶解，0-5℃下分批加入钠氢，加毕，升至室温搅拌，反应结束后，向反应液中加入水，稀盐酸调pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，向所得油状物中加入乙酸和浓盐酸，回流反应约，反应结束，将反应液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，即得；步骤c中，式(3)的化合物的制备方法为：将式(2)的化合物、N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰加入反应瓶中，加四氯化碳溶解，回流反应，反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，即得；步骤d中，式(4)的化合物的制备方法为：将式(3)的化合物加入反应瓶中，加入DMF溶解，加入氨水，室温搅拌，反应结束后，反应液加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入乙酸乙酯，搅拌溶解后加入饱和的乙酸乙酯氯化氢溶液至上清层无沉淀生成，过滤，干燥，即得式(4)的化合物。优选地，式(7)的化合物的制备方法为：步骤e中，式(5)的化合物的制备方法为：称取4-硝基苯甲酸于反应瓶中，加入甲醇溶解，滴加氯化亚砜，滴毕回流反应，反应结束后，减压旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得4-硝基苯甲酸甲酯；取缩二脲于反应瓶中，加入乙二醇二甲醚溶解，0-5℃下分批加入氢化钠，加毕，50℃下搅拌反应1h，再加入4-硝基苯甲酸甲酯，加毕，升温至85℃反应，反应结束后，将反应液倒入水中，用浓盐酸调节pH至酸性，过滤，滤饼烘干，即得；步骤f中，式(6)的化合物的制备方法为：将6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮加入反应瓶中，加入三氯氧磷，五氯化磷，105℃反应，反应结束后，将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，即得；步骤g中，式(7)的化合物的制备方法为：取式(6)的化合物于反应瓶中，加入四氢呋喃溶解，加入式(4)的化合物，碳酸钠，回流反应，过滤，即得。优选地，步骤h中，式(8)的化合物的制备方法为：取2-溴-9-芴酮、联硼酸频哪醇酯、醋酸钾和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯于反应瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气保护条件下100℃反应，反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-芴酮；在微波反应瓶中，依次加入4-氯-6-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊环硼烷)-9-芴酮、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、x-phos、碳酸铯和1,4-二氧六环/H2O，溶解，氩气置换，105℃微波反应，浓缩，柱层析纯化，即得式(8)的化合物。优选地，步骤i中，式(9)的化合物的制备方法为：取式(8)的化合物、Pd-C于反应瓶中，加入甲醇，在1个标准大气压下，H2还原反应，停止反应，过滤，浓缩。优选地，步骤j中，式(10)的化合物的制备方法为：取式(9)的化合物、二异丙基乙胺于反应瓶中，加入无水二氯甲烷溶解，缓慢滴入溶解有烯丙基酰氯的二氯甲烷溶液，反应完全，浓缩，柱层析纯化，即得。。第三方面，本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本专利技术提供药物组合物，其包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，还包含选自下列组成的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。在一些实施方案中，本专利技术提供本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐及包含本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防癌症。可以将本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.芴酮类STAT3抑制剂，其化学式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.芴酮类STAT3抑制剂，其化学式如式(I)所示：2.式(I)所示的芴酮类STAT3抑制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤a:2-羟基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；步骤b：式(1)的化合物环合制得式(2)的化合物；步骤c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；步骤d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；步骤e：4-硝基苯甲酸甲酯与缩二脲环合制得式(5)的化合物；步骤f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；步骤g：式(6)的化合物与式(4)的化合物反应制得式(7)的化合物；步骤h：式(7)的化合物与反应制得式(8)的化合物；步骤i：式(8)的化合物还原氢化制得式(9)的化合物；步骤j：式(9)的化合物与烯丙酰氯反应制得式(I)所示的STAT3抑制剂，反应路线如下：3.如权利要求1所述的式(I)所示的芴酮类STAT3抑制剂的制备方法，其特征在于：式(4)的化合物的制备方法为：步骤a中，式(1)的化合物的制备方法为：将2-羟基苯乙酮、乙酰氯和碳酸钾加入反应瓶中，加入丙酮，回流反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，即得；步骤b中，式(2)的化合物的制备方法为：取2-乙酰氧基苯乙酮于反应瓶中，加入DMSO溶解，0-5℃下分批加入钠氢，加毕，升至室温搅拌，反应结束后，向反应液中加入水，稀盐酸调pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状物，向所得油状物中加入乙酸和浓盐酸，回流反应约，反应结束，将反应液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，即得；步骤c中，式(3)的化合物的制备方法为：将式(2)的化合物、N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰加入反应瓶中，加四氯化碳溶解，回流反应，反应结束后，反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，即得；步骤d中，式(4)的化合物的制备方法为：将式(3)的化合物加入反应瓶中，加入DMF溶解，加入氨水，室温搅拌，反应结束后，反应液加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，加入乙酸乙酯，搅拌溶解后加入饱和的乙酸乙酯氯化氢溶液至上清层无沉淀生成，过滤，干燥，即得。4.如权利要求1所述的式(I)所示的STAT3抑制剂的制备方法，其特征在于：式(7)的化合物的制备方法为：步骤e中，式(5)的化合物的制备方法为：称取4-硝基苯甲酸于反应瓶中，加入甲醇溶解，滴加氯化亚砜，滴毕回流反应，反应结束后，减压旋干，加入饱...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭程杰，
申请(专利权)人：南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32