用于皮肤癌分期和治疗的方法和材料技术

本文提供了用于皮肤癌(例如转移性恶性色素沉着性皮肤损伤)的分期和治疗的方法和材料。例如，提供了利用ITLP表达谱和/或包含ITLP表达谱的模型对皮肤癌进行分期和/或确定皮肤癌患者治疗选择的方法和材料。

Methods and materials for staging and treatment of skin cancer

This article provides methods and materials for the staging and treatment of skin cancer, such as metastatic malignant pigmented skin injury. For example, methods and materials for staging and/or determining treatment options for patients with skin cancer using ITLP expression profiles and/or models containing ITLP expression profiles are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于皮肤癌分期和治疗的方法和材料相关申请的交叉引用本申请要求2015年5月10日提交的美国专利申请系列号62/334,302的优先权。该在先申请的公开内容被认为是本申请公开的部分(且通过引用纳入本文)。背景1.
本文提供了皮肤癌(例如转移型恶性色素沉着性皮肤损伤)的分期和治疗。例如，本文涉及利用ITLP表达谱和/或包含ITLP表达谱的模型对皮肤癌进行分期和/或确定皮肤癌患者治疗选择的方法和材料。2.背景信息恶性皮肤损伤的鉴定通常通过获得皮肤活检样品并在显微镜下进行活检样品的黑色素细胞形态学评估进行。该过程难以标准化且会导致对黑色素瘤的过高评估(overcalling)。一旦通过形态学评估诊断为黑色素瘤，通常通过恶性细胞侵袭入皮肤的深度(即Breslow深度)来确定转移的风险。该Breslow深度可指示进一步的诊断检测(work-up)，如需要进行有创前哨淋巴结(SLN)操作。然而，这些操作可导致色素沉着性创伤真正恶性潜能的不准确测定。
技术实现思路
本文提供了用于皮肤癌(例如转移性恶性色素沉着性皮肤损伤)的分期和治疗的方法和材料。例如，本文涉及利用ITLP表达谱和/或包含ITLP表达谱的模型对皮肤癌进行分期的方法和材料。如本文所述，可测定哺乳动物(例如患有皮肤癌如黑色素瘤的人)皮肤癌细胞的ITGB3、TP53、LAMB1和PLAT表达水平(例如RNA拷贝数)，并用其将皮肤癌分类为ITLP阴性或ITLP阳性。在一些情况中，如果具体皮肤癌中的表达水平使得RNA拷贝数为ITGB小于等于10、TP53大于50并且LAMB1不大于且PLAT不大于427，则将该皮肤癌(例如黑色素瘤)分类为ITLP阴性。如果皮肤癌中的表达水平使得RNA拷贝数不满足那些条件(即不满足：ITGB小于等于10、TP53大于50并且LAMB1不大于且PLAT不大于427)，则将该皮肤癌分类为ITLP阳性。可采用皮肤活检样品(例如石蜡包埋的组织活检物)进行定量PCR以获得一种或多种标志物基因(例如ITGB3、TP53、LAMB1和PLAT)的表达数据(例如基因拷贝数)。可用校正方案减少基底角质形成细胞污染对来自测试样品的表达数据分析的影响。例如，可测定并从总基因表达值中去除来自测试皮肤样品内存在的基底角质形成细胞的基因表达贡献(contribution)，以确定由非基底角质形成细胞的其他细胞(例如黑色素细胞)表达的具体基因的最终基因表达值。对于一组标志物基因最终基因表达值的评估(包括(如果有的话)基底角质形成细胞的最小贡献)可用于确定ITLP表达谱的阳性或阴性状态。本文还描述了可基于皮肤癌的ITLP阳性对已用现有分期系统(如美国联合癌症委员会(AJCC)的肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分期系统，参加例如Edge等，Ann.Surg.Oncol.,17(6):1471-4(2010))分期的皮肤癌(例如黑色素瘤)进行再分期。例如，如果采用TNM分期系统分期为I期皮肤癌的皮肤癌(例如黑色素瘤)被确定为ITLP阳性，则可将其再分期为II期皮肤癌。在此类情况下，患有采用TNM分期系统分期为I期皮肤癌的皮肤癌(例如黑色素瘤)但为本文所述ITLP阳性的哺乳动物(例如人)可用通常用于患有TNM分期系统分期为II期皮肤癌的对象的类似治疗方式进行治疗。例如，可对患有采用TNM分期系统分期为I期皮肤癌且ITLP为阳性的哺乳动物(例如人)进行前哨淋巴结活检操作。此外，如果采用TNM分期系统分期为II期皮肤癌的皮肤癌(例如黑色素瘤)被确定为ITLP阳性，则可将其再分期为III期皮肤癌。在此类情况下，患有采用TNM分期系统分期为II期皮肤癌的皮肤癌(例如黑色素瘤)但为本文所述ITLP阳性的哺乳动物(例如人)可用通常对TNM分期系统分期为III期皮肤癌的对象类似的治疗方式进行治疗。例如，可对患有采用TNM分期系统分期为II期皮肤癌且ITLP为阳性的哺乳动物(例如人)进行通常用于III期黑色素瘤的辅助治疗(如采用高剂量干扰素α的辅助免疫治疗)或其他疗法。如果确定皮肤癌为ITLP阴性，则可保留采用TNM分期系统的皮肤癌分期。本文还提供了治疗皮肤癌的方法和材料。例如，本文提供了用于如前所述对ITLP阳性的哺乳动物(例如人)皮肤癌(例如黑色素瘤)进行再分期并基于该再分期的分期治疗该哺乳动物的皮肤癌的方法和材料。通常，本文的一个方面的特征是一种治疗患有皮肤癌的哺乳动物的方法。该方法包括或基本由以下组成：(a)采用TNM分期系统确定该皮肤癌的TNM分期，(b)确定该皮肤癌为ITLP阳性，以及(c)采用比TNM分期大一个分期的癌症疗法来治疗该哺乳动物。哺乳动物可以是人。皮肤癌可为转移前皮肤癌。皮肤癌可为转移前黑色素瘤。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语的意义与本专利技术所属领域普通技术人员通常所理解的相同。虽然在本专利技术的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。在抵触的情况下，以本说明书(包括定义在内)为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。从下文的详述和所附权利要求中能够很容易地了解本专利技术的其他特征和优点。附图说明图1是测定测试样品(例如测试皮肤活检样品)中细胞对标志物基因的基因表达值(包括(若存在的话)基底角质形成细胞的最小贡献)的示例性过程的流程图。图2是确定感兴趣标志物基因角质形成细胞校正因子的示例性过程的流程图。图3是从标志物基因拷贝数中去除源自基底角质形成细胞拷贝数污染以确定测试样品(例如测试皮肤活检样品)内细胞对该标志物基因的基因表达值(包括(若存在的话)基底角质形成细胞的最小贡献)的示例性过程的流程图。图4是可如本文所述使用的通用计算机设备和通用移动计算机设备的示例图。图5.在递归分区中考虑以下变量：(a)溃疡(存在/不存在)，(b)Breslow深度(小于等于1、1.01-2、2.01-4cm)，(c)N分期(N0、N1、N2或N3)，(d)有丝分裂率(0、1-6、大于6)以及ITLP基因表达(阳性/阴性)。在ITLP基因表达阴性的患者亚组中，进一步基于其Breslow深度对其进行划分。在ITLP基因表达阳性的患者亚组中，进一步基于其有丝分裂率对其进行划分。结果基于353名患者中的346名(排除了ITLP基因表达阳性并未知有丝分裂率的7名患者)。图6.在递归分区中考虑以下变量：(a)溃疡(存在/不存在)，(b)Breslow深度(小于等于1、1.01-2、2.01-4cm)，(c)N分期(N0、N1、N2或N3)，(d)有丝分裂率(0、1-6、大于6)，(e)ITGB3，(f)TP53，(g)LAMB1，以及(h)PLAT。在ITGB3>43的患者中，溃疡的存在是预后因素。图7：图6中表示为具有184名患者的亚组中的184名患者基于TP53<57和TP53≥57被进一步细分为两个亚组。图8是显示原始分期I期的ITLP阴性和ITLP阳性患者无复发存活率的图。图9是显示原始分期I期的ITLP阴性和ITLP阳性患者以及原始分期II期患者的无复发存活率的图。图10是显示原始分期II期的ITLP阴性和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有皮肤癌的哺乳动物的方法，其中，所述方法包括：(a)采用肿瘤‑淋巴结‑转移(TNM)分期系统确定所述皮肤癌的TNM分期，(b)确定所述皮肤癌为ITLP阳性，以及(c)采用针对比所述TNM分期大一个分期的癌症疗法来治疗所述哺乳动物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.10 US 62/334,3021.一种治疗患有皮肤癌的哺乳动物的方法，其中，所述方法包括：(a)采用肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分期系统确定所述皮肤癌的TNM分期，(b)确定所述皮肤癌为ITLP阳性，以及(c)采用针对比所述TNM分期大一个分期的癌症疗法来治疗所述哺乳动物。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述哺乳动物是人。3.如权利要求1所述的方法，其中，所述皮肤癌是转移前皮肤癌。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述皮肤癌是转移前黑色素瘤。5.一种评估皮肤癌的方法，其中，所述方法包括：(a)确定获自患皮肤癌的哺乳动物的皮肤癌细胞中ITGB3、TP53、LAMB1和PLAT的表达水平，以及(b)基于所述表达水平，将所述皮肤癌分类为ITLP阴性或ITLP阳性。6.如权利要求5所述的方法，其中，如果所...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·梅福斯，
申请(专利权)人：梅约医学教育与研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US