本公开内容提供用于在受试者中治疗源自结肠直肠癌的肿瘤的方法，所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性，所述方法包括给予受试者抗‑PD‑1抗体。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予抗‑CTLA‑4抗体。在一些实施方案中，结肠直肠癌是直肠癌、结肠癌或其任何组合。
Application of anti-PD-1 antibody in the treatment of patients with colorectal cancer
The present disclosure provides a method for treating tumors originating from colorectal cancer in subjects that display a high degree of microsatellite instability, including the granting of anti-PD_1 antibodies to the subjects. In some implementations, the method further includes the administration of anti-CTLA-4 antibodies. In some implementations, colorectal cancer is rectal cancer, colon cancer or any combination thereof.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗-PD-1抗体在治疗结肠直肠癌患者中的用途专利
本公开内容涉及用于在有需要的受试者中治疗源自结肠直肠癌的肿瘤的方法，所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性(MSI-H)，所述方法包括给予受试者抗-程序化死亡-1(PD-1)抗体。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与抗-细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)抗体组合给予。在一些实施方案中，结肠直肠癌是直肠癌、结肠癌或其任何组合。专利技术背景人癌症包含大量遗传和外遗传改变，产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等,(2006)Science314:268-74)。适应性免疫系统，包含T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。直到最近，癌症免疫治疗已经将主要努力集中在通过激活的效应细胞的过继转移、针对相关抗原的免疫或提供非特异性免疫刺激剂如细胞因子来增强抗肿瘤免疫响应的方法上。然而，在过去十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的深入努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括开发结合CTLA-4并抑制CTLA-4的抗体(Ab)伊匹单抗(ipilimumab)(YERVOY®)用于治疗晚期黑素瘤患者(Hodi等,(2010)NEnglJMed363:711-23)和开发特异性结合程序化死亡-1(PD-1)受体和阻断抑制性PD-1/PD-1配体途径的抗体，例如纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)(以前的lambrolizumab；USANCouncilStatement，2013)(Topalian等,NEnglJMed366:2443-54(2012a);Topalian等,CurrOpinImmunol24:207-12(2012b);Topalian等,JClinOncol32(10):1020-30(2014);Hamid等,NEnglJMed369:134-144(2013);Hamid和Carvajal,ExpertOpinBiolTher13(6):847-61(2013);McDermott和Atkins,CancerMed2(5):662-73(2013))。纳武单抗(nivolumab)(旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449;Wang等,(2014)CancerImmunolRes2:846-56)。纳武单抗已显示在各种晚期实体瘤中的活性，包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)(Topalian等,(2012)NEnglJMed366:2443-54;Topalian等,(2014)JClinOncol32:1020-30;Drake等,(2013)BJUInt112:1-17;Ansell等,(2015)Blood126:583[Abstract];PCT公开号WO2013/173223)。在美国，结肠直肠癌是在男性和女性中第三最常见类型的癌症(参见http://www.cancer.gov/types/colorectal，最后访问：2015年12月9日)。大多数结肠直肠癌是腺癌。一些结肠直肠癌与高度的微卫星不稳性(MSI-H)有关，其由DNA错配修复受损产生。特别地，具有DNA错配修复-缺陷/高度微卫星不稳性(dMMR/MSI-H)转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者(~5%的患者)比具有熟练MMR(pMMR)mCRC的患者更不可能从常规化学疗法中获益。dMMR-MSI-HCRC与高突变负荷有关，和对免疫检查点抑制剂阻断特别敏感。多个调节免疫反应的非重复的分子途径的靶向疗法可提高抗肿瘤免疫疗法。然而，并非所有的疗法都是可接受的。与单一疗法和其它免疫疗法组合相比，对于具有可接受的安全性概况和提高抗肿瘤免疫反应的高功效的疗法，仍存在需要。专利技术简述本公开内容涉及用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性(MSI-H)，所述方法包括给予受试者治疗有效量的特异性结合程序化死亡-1受体(PD-1)和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予治疗有效量的特异性结合细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和抑制CTLA-4活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-CTLA-4抗体")。在一些实施方案中，结肠直肠癌是直肠癌、结肠癌或其任何组合。在一个实施方案中，所述给予治疗结肠直肠癌。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体包含具有人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体以至少约0.1mg/kg-至少约10.0mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，纳武单抗)以至少约1mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。在另一个实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，纳武单抗)以至少约3mg/kg体重的剂量给予，约每3周一次。在又一个实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，纳武单抗)以至少约3mg/kg体重的剂量给予，约每2周一次。在其它实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，派姆单抗)以每3周至少约200mg或每3周2mg/kg(至多200mg)的剂量给予。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体(例如，avelumab)以每两周10mg/kg的剂量给予。在某些实施方案中，抗-PD-1抗体以统一剂量给予。在实施方案中，抗-PD-1抗体以至少约200mg、至少约220mg、至少约240mg、至少约260mg、至少约280mg、至少约300mg、至少约320mg、至少约340mg、至少约360mg、至少约380mg、至少约400mg、至少约420mg、至少约440mg、至少约460mg、至少约480mg、至少约500mg、至少约550mg、至少约600mg、至少约650mg、至少700mg、至少750mg或至少800mg的统一剂量给予。在一些实施方案中，给予抗-PD-1抗体，只要观察到临床益处或直到不可控制的毒性或疾病进展发生。在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体与伊匹单抗交叉竞争结合人CTLA-4。在一个实施方案中，抗-CTLA-4抗体与伊匹单抗结合相同的表位。在一些实施方案中，抗-CTLA-4抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在某些实施方案中，抗-CTLA-4抗体包含具有人IgG1或IgG2同种型的重链恒定区。在一个实施方案中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.特异性结合程序化死亡‑1受体(PD‑1)和抑制PD‑1活性的抗体或其抗原‑结合部分("抗‑PD‑1抗体")，用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，其中所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性("MSI‑H")。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.03 US 62/3456621.特异性结合程序化死亡-1受体(PD-1)和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")，用于治疗患有源自结肠直肠癌的肿瘤的受试者的方法，其中所述肿瘤显示高度的微卫星不稳性("MSI-H")。2.权利要求1的抗-PD-1抗体，其中所述肿瘤是结肠癌或直肠癌。3.权利要求1或2的抗-PD-1抗体，其中所述肿瘤显示一个或多个选自以下的特征：(a)所述肿瘤包含在至少两个、至少三个、至少四个或至少五个DNA错配修复基因("MMR基因")中的种系改变；(b)所述肿瘤包含在五个或更多个MMR基因的至少30%中的种系改变；(c)由DNAMMR基因编码的至少一个蛋白在肿瘤中未被检出；和(d)其任何组合。4.权利要求3的抗-PD-1抗体，其中DNAMMR基因包含MSH2、MLH1、MSH6、PMS2、PMS1或其任何组合。5.权利要求1-4中任一项的抗-PD-1抗体，其中(i)在给予后，所述受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月的无进展存活，或(ii)在给予后，所述受试者显示至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月的总体存活。6.权利要求1-5中任一项的抗-PD-1抗体，其中抗-PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。7.权利要求1-6中任一项的抗-PD-1抗体，其中抗-PD-1抗体是纳武单抗或派姆单抗。8.权利要求1-7中任一项的抗-PD-1抗体，其中进一步给予所述受试者治疗有效量的...
【专利技术属性】
技术研发人员：M阿克塞尔森，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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