用于治疗肿瘤的方法的抗-PD-1抗体技术

本公开内容提供一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括给予受试者特异性结合程序化死亡‑1(PD‑1)受体和抑制PD‑1活性的抗体或其抗原‑结合部分。在一些实施方案中，肿瘤源自非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，肿瘤表达程序化死亡配体1(PD‑L1)、丝氨酸/苏氨酸激酶11(STK11)或PD‑L1和STK11二者。

Anti-PD-1 Antibody for Tumor Therapy

The present disclosure provides a method for the treatment of a patient with a cancer, which includes the specific binding of programmed death 1 (PD 1) receptors to the subject and the binding of antibodies or antigens that inhibit the activity of PD 1. In some implementations, tumors originate from non-small cell lung cancer (NSCLC). In some implementations, tumors express programmed death ligand 1 (PD_L1), serine/threonine kinase 11 (STK11), or both PD_L1 and STK11.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肿瘤的方法的抗-PD-1抗体专利
本专利技术涉及用于治疗肿瘤的方法，包括给予受试者抗-程序化死亡-1(PD-1)抗体，其中所述肿瘤表达PD-L1和/或野生型STK11。专利技术背景人癌症包含大量遗传和外遗传改变，产生可被免疫系统潜在识别的新抗原(Sjoblom等,(2006)Science314:268-74)。适应性免疫系统，包含T和B淋巴细胞，具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精细的特异性以响应各种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆成分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫治疗在所有癌症治疗模式中是独特的。PD-1是由活化的T和B细胞表达的关键的免疫检查点受体和介导免疫抑制。PD-1是CD28受体家族的成员，该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。已鉴定了PD-1的两种细胞表面糖蛋白配体，程序化死亡配体-1(PD-L1)和程序化死亡配体-2(PD-L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人癌症上表达和已经显示在结合PD-1时下调T细胞活化和细胞因子分泌。纳武单抗(旧称5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)是一种完全人IgG4(S228P)PD-1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性阻止与PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的相互作用，从而阻断抗-肿瘤T-细胞功能的下调(美国专利号8,008,449;Wang等,2014CancerImmunolRes.2(9):846-56)。NSCLC是在美国和世界上癌症死亡的主要原因(NCCNGUIDELINES®,版本3.2014–非小细胞肺癌，可获自：www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf，最后访问：2014年5月14日)。NSCLC对化学疗法相对不敏感，但具有良好体力状态(PS)的阶段IV疾病的患者获益于用化学治疗药的治疗，所述药物包括铂药剂(例如，顺铂、卡铂)、紫杉烷药剂(例如，紫杉醇、结合白蛋白的紫杉醇、多西他赛)、长春瑞滨、长春碱、依托泊苷、培美曲塞、吉西他滨和这些药物的各种组合。专利技术简述本公开内容提供一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定程序化死亡配体1(PD-L1)的表达模式，和(ii)如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者特异性结合程序化死亡-1(PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")。在某些方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定PD-L1的表达模式，和(ii)如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在其它方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定PD-L1的表达模式，和(ii)如果肿瘤显示肿瘤-间质界面模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在其它方面，本公开内容提供用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定PD-L1的表达模式，和(ii)如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在仍其它方面，本公开内容提供用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定PD-L1的表达模式，和(ii)如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。在某些实施方案中，本文公开的方法还包括在给予前鉴定患者为具有表达STK11的肿瘤。在其它方面，本公开内容涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i)鉴定具有STK11阳性肿瘤的受试者；和(ii)给予受试者抗-PD-1抗体。在某些方面，本公开内容涉及用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括给予抗-PD-1抗体，其中在给予前患者被鉴定为具有STK11阳性肿瘤。在一些方面，本公开内容涉及用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i)测量肿瘤的STK11表达，和(ii)如果肿瘤是STK11阳性，给予受试者抗-PD-1抗体。在一些实施方案中，STK11是野生型STK11。在一些实施方案中，肿瘤源自肺癌。在一些实施方案中，肿瘤源自小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个实施方案中，肿瘤源自NSCLC。在一些实施方案中，扩散模式的PD-L1表达的特征为约60-约500、约80-约480、约100-约460、约120-约440、约140-约420、约160-约400、约180-约380、约200-约360、约200-约340、约200-约320或约200-约300的PD-L1H-评分。在一些实施方案中，扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约200的PD-L1H-评分。在一些实施方案中，异质模式的PD-L1表达的特征为约1-约50、约5-约45、约10-约40或约15-约35的PD-L1H-评分，和其中PD-L1表达被限于肿瘤的一个或多个不同部分。在一些实施方案中，异质模式的PD-L1表达的特征为至少约15的PD-L1H-评分。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与纳武单抗交叉竞争结合人PD-1。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体与纳武单抗结合相同的表位。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其部分。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体是纳武单抗。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体以至少约0.1mg/kg-至少约10.0mg/kg体重的范围的剂量给予，约每1、2或3周一次。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体以至少约3mg/kg体重的剂量给予，约每2周一次。在一些实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以统一剂量给予，每1、2、3或4周约一次。在一个实施方案中，抗-PD-1抗体或其抗原-结合部分以统一剂量或约240mg给予。在其它方面，本公开内容提供用于治疗患有肿瘤的受试者的药盒，所述药盒包含：(a)约4mg-约500mg的范围的剂量的抗-PD-1抗体；和(b)在本文所述的任何方法中使用抗-PD-1抗体的说明书。在用于治疗人患者的某些实施方案中，所述药盒包含本文公开的抗-人PD-1抗体，例如，纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，所述药盒还包含抗-PD-L1抗体和/或抗-STK11抗体。实施方案E1.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定程序化死亡配体1(PD-L1)的表达模式，和(ii)如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者特异性结合程序化死亡-1(PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")。E2.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定PD-L1的表达模式和(ii)如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。E3.一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定PD-L1的表达模式和(ii)如果肿瘤显示肿瘤-间质界面模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。E4.一种用于鉴定患有适合于抗-PD-1抗体治疗的肿瘤的受试者的方法，包括(i)测定PD-L1的表达模式和(ii)如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，给予受试者抗-PD-1抗体。E5.一种用于鉴定患有适合于抗-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1. 特异性结合程序化死亡‑1 (PD‑1)受体和抑制PD‑1活性的抗体或其抗原‑结合部分("抗‑PD‑1抗体")，用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括(i) 测定在肿瘤中PD‑L1的表达模式，和(ii) 如果肿瘤显示扩散模式的PD‑L1表达，如果肿瘤显示肿瘤间质界面模式的PD‑L1表达，和/或如果肿瘤显示异质模式的PD‑L1表达，则给予抗‑PD‑1抗体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.03 US 62/3456581.特异性结合程序化死亡-1(PD-1)受体和抑制PD-1活性的抗体或其抗原-结合部分("抗-PD-1抗体")，用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括(i)测定在肿瘤中PD-L1的表达模式，和(ii)如果肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，如果肿瘤显示肿瘤间质界面模式的PD-L1表达，和/或如果肿瘤显示异质模式的PD-L1表达，则给予抗-PD-1抗体。2.用于治疗患有肿瘤的受试者的方法的抗-PD-1抗体，所述方法包括给予受试者抗-PD-1抗体，其中肿瘤显示扩散模式的PD-L1表达，肿瘤显示肿瘤间质界面模式的PD-L1表达，和/或肿瘤显示异质模式的PD-L1表达。3.权利要求1或2的抗-PD-1抗体，其中所述方法还包括在给予抗-PD-1抗体之前，鉴定患者为具有表达STK11的肿瘤("STK11阳性肿瘤")。4.用于治疗患有肿瘤的受试者的方法的抗-PD-1抗体，所述方法包括给予受试者抗-PD-1抗体，其中肿瘤是STK11阳性肿瘤。5.权利要求3或4的抗-PD-1抗体，其中STK11是野生型STK11。6.权利要求1-5中任一项的抗-PD-1抗体，其中肿瘤源自肺癌，任选地小细胞肺癌(SCLC)或非小细胞肺癌(NSCLC)。7.权利要求1-6中任一项的抗-PD-1抗体，其中(i)扩散模式的PD-L1表达的特征为约60-约500、约80-约480、约100-约460、约120-约440、约140-约420、约160-约400、约180-约380、约200-约360、约200-约340、约200-约320或约200-约300的PD-L1H-评分；(ii)扩散模式的PD-L1表达的特征为至少约60、至少约70、至少约80、至少约90、至少约100、至少约110、至少约120、至少约130、至少约140、至少约150、至少约160、至少约170、至少约180、至少约190、至少约200、至少约225、至少约250、至少约275或至少约300的PD-L1H-评分；(iii)异质模式的PD-L1表达的特征为约1-约50、约5-约45、约10-约40或约15-约35的PD-L1H-评分，和其中PD-L1表达被限于肿瘤的一个或多个不同部分；或(iv)异质模式的PD-L1表达的特征为至少约5、至少约10、至少约15、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35或至少约40的PD-L1H-评分。8.权利要求1-7中任一项的抗-PD-1抗体，其中肿瘤的特征为至少约1%、至少约2%、至少约3%、至少约4%、至少约5%、至少约10%、至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55...

【专利技术属性】
技术研发人员：R爱德华兹，H常，M克利里，PM邵博，JD苏斯塔科夫斯基，P维塔兹卡，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US