治疗肝纤维化的方法技术

提供用CCR2拮抗剂治疗肝纤维化的方法。肝纤维化可能与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、新发性肝硬化、非肝硬化性肝纤维化、2型糖尿病(T2DM)或代谢综合征(MS)相关。

Treatment of hepatic fibrosis

To provide a method of treating hepatic fibrosis with CCR2 antagonist. Hepatic fibrosis may be associated with non-alcoholic steatohepatitis (NASH), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), new-onset cirrhosis, non-cirrhotic liver fibrosis, type 2 diabetes mellitus (T2DM) or metabolic syndrome (MS).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肝纤维化的方法领域本申请按照35U.S.C.§119(e)要求于2016年6月3日提交的题为“治疗肝纤维化的方法”的美国临时专利申请第62/345,086号的权益，该申请全部内容通过引用并入本文。本公开描述了用CCR2拮抗剂治疗肝纤维化的方法。所述肝纤维化可能与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、新发性肝硬化、非肝硬化性肝纤维化、2型糖尿病(T2DM)或代谢综合征(MS)相关。背景肝纤维化起因于在大多数类型的慢性肝病中发生的细胞外基质蛋白(包括胶原)的过度累积。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种医学病症，其特征在于肝脏中脂肪的累积(称为脂肪浸润)。高达85％的NAFLD患者患有糖尿病或葡萄糖耐受性受损。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的最严重形式，其中存在脂肪浸润以及肝脏炎症(脂肪性肝炎)。NASH影响2％到5％的美国人。NASH和NAFLD都变得更加普遍，可能是因为肥胖率增加。肥胖还会导致糖尿病和高血液胆固醇，这可能进一步使NASH患者的健康状况复杂化。目前需要对可能与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、新发性肝硬化、非肝硬化性肝纤维化、2型糖尿病(T2DM)或代谢综合征(MS)相关的肝纤维化的更好治疗。CCR2拮抗剂已在美国专利第8,519,135、7,622,583、7,884,110和8,093,247号以及美国专利公开2006/0173019中描述。简要概述本公开涉及一种治疗患者的肝纤维化的方法，包括给予有此需要的患者有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素或C1-6烷基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或-CN；R3是氢、卤素或C1-6烷基；R4是氢、卤素或C1-6烷基；每个R5独立地是C1-6烷基、-OH或-NH2；n是0、1、2或3；和A1、A2和A3中的每一个是-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个是-N-。附图图1示出HFD/果糖诱导的NASH模型中体重的变化。图2示出HFD/果糖诱导的NASH模型中血清ALT和AST水平。图3示出在FHD/果糖诱导的NASH模型中用溶媒或化合物1处理的动物的天狼星红染色的肝切片的代表性图像。图4示出在HFD/果糖诱导的NASH模型中用化合物1或溶媒处理的动物中天狼星红染色的百分比。图5示出在MCD诱导的NASH模型中血清ALT和AST水平。图6示出在MCD诱导的NASH模型中用化合物1、CVC或溶媒处理的动物中天狼星红阳性区域的百分比。详细说明缩写与定义在描述本公开的化合物、组合物、方法和过程时，下列术语具有以下含义，除非另有说明。“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指可以是具有指定碳原子数目(即C1-8意指1-8个碳原子)的直链、环状或支链或其组合的烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环戊基、(环己基)甲基、环丙基甲基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷等。烷基可以是未取代的，除非另有说明。取代的烷基的实例包括卤代烷基、硫代烷基、氨基烷基等。“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。“烯基”是指可以是直链、环状或支链或其组合的不饱和烃基。优选具有2-8个碳原子的烯基，虽然烯基可具有多于8个碳原子。烯基可含有1、2或3个碳-碳双键。烯基的实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基、环己烯基、环戊烯基等。烯基是未取代的，除非另有说明。“炔基”是指可以是直链、环状或支链或其组合的不饱和烃基。优选具有2-8个碳原子的炔基。炔基可含有1、2或3个碳-碳三键。炔基的实例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。炔基是未取代的，除非另有说明。“芳基”是指具有单环(一环)或可稠合在一起或共价连接的多环(二环)的多不饱和的芳族烃基。优选具有6-10个碳原子的芳基，其中这个碳原子数目可通过例如C6-10指明。芳基的实例包括苯基和萘-1-基、萘-2-基、联苯基等。芳基是未取代的，除非另有说明。“卤代”或“卤素”，本身或作为取代基的一部分是指氯、溴、碘或氟原子。“卤代烷基”，作为取代的烷基，是指一卤代烷基或多卤代烷基，最通常被1-3个卤素原子取代。实例包括1-氯乙基、3-溴丙基、三氟甲基等。“杂环基”是指含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常1-5个杂原子)的饱和或不饱和的非芳族环。杂环基环可以是单环或二环。优选这些基团含有0-5个氮原子、0-2个硫原子和0-2个氧原子。更优选地，这些基团含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环基团的实例包括吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。优选的杂环基团为单环，尽管它们可与芳基或杂芳基环系统稠合或共价连接。在一个优选的实施方案中，所述杂环基团可用下式(AA)表示：其中式(AA)通过自由价与M1或M2连接；M1表示O、NRe或S(O)l；M2表示CRfRg、O、S(O)l或NRe；l为0、1或2；j为1、2或3；k为1、2或3，前提条件是j+k为3、4或5；且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg独立地选自氢、卤素、未取代的或取代的C1-8烷基、未取代的或取代的C2-8烯基、未取代的或取代的C2-8炔基、-CORh、-CO2Rh、-CONRhRi、-NRhCORi、-SO2Rh、-SO2NRhRi、-NSO2RhRi–NRhRi、-ORh、-Q1CORh、-Q1CO2Rh、-Q1CONRhRi、-Q1NRhCORi、-Q1SO2R28、-Q1SO2NRhRi、-Q1NSO2RhRi、-Q1NRhRi、-Q1ORh，其中Q1是选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基的成员，且Rh和Ri独立地选自氢和C1-8烷基，且其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh和Ri取代基各自的脂族部分被选自以下的1-3个成员任选取代：卤素、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)NRnRo、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2NRnRo、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)NRnRo、-C(O)Rn、-NHC(O)Ro、-NRnC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRo、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)NRoRp、-NHC(O)NRnRo、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-NRnRo、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRo，其中Rn、Ro和Rp独立地为未取代的C1-8烷基。另外，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg的任本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患者的肝纤维化的方法，包括给予有此需要的患者有效量的式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.03 US 62/3450861.一种治疗患者的肝纤维化的方法，包括给予有此需要的患者有效量的式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素或C1-6烷基；R2是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或-CN；R3是氢、卤素或C1-6烷基；R4是氢、卤素或C1-6烷基；每个R5独立地是C1-6烷基、-OH或-NH2；n是0、1、2或3；和A1、A2和A3中的每一个是-CH-或-N-，其中A1、A2或A3中的至少一个是-N-。2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是卤素或甲基；R2是卤素或C1-6卤代烷基；R3是卤素或C1-6烷基；R4是氢；n是0；A2是-CH-；和A3是-N-。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述肝纤维化与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述肝纤维化与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相关。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述肝纤维化与以下中的一种或多种相关：新发性肝硬化、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、胆道闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、丙型肝炎感染、酒精性肝病、高胆固醇血症和高脂血症。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述肝纤维化是非肝硬化性肝纤维化。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述NASH与2型糖尿病(T2DM)相关。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述NASH与代谢综合征(MS)相关。11.根据权利要求1所述的方法，进一步包括给予患者一种或多种另外的治疗化合物。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自以下中的一种或多种：钠-葡萄糖转运蛋白-2抑制剂、胰高血糖素样肽1激动剂、半乳糖凝集素-3抑制剂、转氨酶刺激物、IL-10激动剂、胰岛素增敏剂、PPARγ激动剂、甲状腺激素受体β激动剂、半胱天冬酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、PPARα激动剂；PPARδ激动剂、PPAR激动剂、法呢醇X受体激动剂、赖氨酰氧化酶同系物2抑制剂、MEKK-5蛋白激酶抑制剂、甲基化CpG结合蛋白2调节剂、转谷氨酰胺酶抑制剂、髓磷脂碱性蛋白刺激物、氯通道刺激物、CCR3趋化因子拮抗剂、CCR5趋化因子拮抗剂、血管紧张素IIAT-1受体拮抗剂、SREBP转录因子1抑制剂、PDGF受体β调节剂、FGF-21配体、IL-17拮抗剂、rho相关蛋白激酶2抑制剂、回肠钠胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、硬脂酰CoA去饱和酶-1抑制剂、FGF1受体激动剂、klothoβ刺激物、结缔组织生长因子配体抑制剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂；SREBP转录因子抑制剂、FGF-19配体、CD3拮抗剂、小窝蛋白1(caveolin1)抑制剂、胰淀素受体激动剂；降钙素激动剂、NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin刺激物、PDE5抑制剂、NADPH氧化酶1抑制剂、NADPH氧化酶4抑制剂、NADPH氧化酶抑制剂、肝细胞生长因子激动剂、整合素α-V/β-6拮抗剂、TGFβ拮抗剂、NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin刺激剂、烟酸受体1激动剂、苯丙氨酸羟化酶刺激物、膜铜胺氧化酶抑制剂、核糖体蛋白S6激酶-1抑制剂、高迁移率族蛋白B1抑制剂、TLR-4拮抗剂、组织蛋白酶B抑制剂、肝细胞生长因子配体、干扰素γ配体、ACE抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗化合物选自以下中的一种或多种：法呢醇X受体(FXR)激动剂、双重TGR5/FXR激动剂、PPARα激动剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：Z苗，I查罗，
申请(专利权)人：坎莫森特里克斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US