苏比替罗衍生物制造技术

公开了相对于苏比替罗具有改善的药理学特性的苏比替罗的卤素取代的衍生化合物，包含那些化合物的药物组合物和使用那些药物组合物治疗诸如神经退化性病症的疾病的方法。

Subitiro derivatives

Halogen-substituted derivatives of subiterol with improved pharmacological properties relative to subiterol, pharmaceutical compositions containing those compounds and methods of treating diseases such as neurodegenerative diseases using those pharmaceutical compositions are disclosed.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苏比替罗衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月18日提交的美国临时专利申请62/338,178的优先权，该申请全文以引用的方式并入本文。关于对在联邦政府资助的研究和开发下进行的专利技术的权利的声明本专利技术是在国立卫生研究院授予的授权号DK-52798的政府支持下完成的。政府对本专利技术享有某些权利。
技术介绍
甲状腺激素(TH)是发育期间少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键信号，并且还刺激多发性硬化症(MS)的成人模型中的髓鞘再生(CalzàL等人，BrainResRevs48,339-346(2005)；以引用的方式并入本文中。)然而，TH并不是可接受的长期疗法，因为实际上没有可以实现髓鞘再生，同时又避免与慢性甲状旁腺机能亢进相关的心脏毒性和骨脱矿质的治疗窗。一些甲状腺激素类似物可以通过利用甲状腺激素受体的分子和生理特征来激活甲状腺激素反应基因，同时避免TH的相关缺点(MalmJ等人，MiniRevMedChem7,79-86(2007)；以引用的方式并入本文中)。这些受体以两种主要形式表达，具有异质组织分布和重叠但不同的靶基因组(YenPM,PhysiolRev81,1097-1142(2001)；以引用的方式并入本文)。TRα在心脏、脑和骨骼中富集，而TRβ在肝脏中富集(O’SheaPJ等人，NuclReceptSignal4,e011(2006)；以引用的方式并入本文)。由于甲状腺激素受体亚型的高序列同源性，开发选择性拟甲状腺素具有挑战性-配体结合域腔内表面上只有一个氨基酸残基在α1形式和β1形式之间变化。GC-1是首批在体外(ChielliniG等人，ChemBiol5,299-306(1998)和YoshiharaHAI等人，JMedChem46,3152-3161(2003)；两个文献都以引用的方式并入本文)和体内(TrostSU等人，Endocrinology141,3057-3064(2000)；GroverGJ等人，Endocrinology145,1656-1661(2004)；和BaxterJD等人，TrendsEndocrinolMetab15,154-157(2004)；所有这些都以引用的方式并入本文)显示出显著TRβ选择性的有效类似物之一。
技术实现思路
本文公开了根据式I的化合物：或其任何药学上可接受的盐，其中：R1和R2独立地选自氟、氯、溴和碘，且R3独立地选自-OH和-NR3aR3b，R3a独立地选自氢和C1-6烷基，且R3b是C1-6烷基。还公开了包含有效量的公开的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施例中，该药物组合物用于治疗神经退化性病症，包括归类为脱髓鞘疾病的神经退化性病症，诸如X-连锁的肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。还公开了治疗受试者的神经退化性病症的方法，这些方法包括将公开的药物组合物施用到受试者，从而治疗神经退化性病症。在一些方面，神经退化性病症可以归类为脱髓鞘疾病，诸如X-连锁的肾上腺脑白质营养不良或多发性硬化症。附图说明图1A是来自TRE驱动的双荧光素酶反式激活测定的数据的曲线图，其具有针对瞬时转染的HEK293细胞中的hTRα1计算的S形剂量-反应曲线。曲线图显示三次重复的方法，误差条标准化为T3反应。图1B是来自TRE驱动的双荧光素酶反式激活测定的数据的曲线图，其具有针对瞬时转染的HEK293细胞中的hTRβ1计算的S形剂量-反应曲线。曲线图显示三次重复的方法，误差条标准化为T3反应。图2是一组三个条形图，其显示在脑和血清中通过LC-MS/MS测量的在体内全身施用(ip)GC-1、JD-20和JD-219.14μmol/kg剂量后1小时在C57/B小鼠组织中GC-1、JD-20和JD-21的体内浓度。图3是显示在全身施用(ip)饱和剂量的T3(0.305μmol/kg)或GC-1(9.14μmol/kg)加递增剂量的JD-20和JD-21(0.914μmol/kg和9.14μmol/kg)后2小时在C57/B小鼠脑(3只小鼠/剂量)中通过qPCR测量的标准化为甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)mRNA的TR调节的基因无毛(Hr)mRNA的表达的条形图。图4是在全身施用(ip)GC-1、JD-20和JD-21后2小时在C57/B小鼠脑(3只小鼠/剂量)中通过qPCR测量的标准化为甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)mRNA的TR调节的基因无毛(Hr)mRNA的表达的曲线图。图5A是全身施用后C57Bl/6小鼠脑的药物浓度的曲线图。图5B是全身施用后C57Bl/6小鼠血清中药物浓度的曲线图。图5C显示全身施用后C57Bl/6小鼠中药物的脑浓度与血清浓度的比率。图6A是口服施用后C57Bl/6小鼠脑中药物浓度的曲线图。图6B是口服施用后C57Bl/6小鼠血清中药物浓度的曲线图。图6C显示口服施用后C57Bl/6小鼠中药物的脑浓度与血清浓度的比率。图7A显示在将化合物口服施用到小鼠后24小时时程研究中脑中JD-20浓度的曲线图。图7B显示在将化合物口服施用到小鼠后24小时时程研究中血清中JD-20浓度的曲线图。图8显示在将化合物口服施用到小鼠后通过JD-20、MA-JD20、JD-21和MA-JD21对Hr基因表达的诱导。图9显示MA-JD20和MA-JD21是脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的底物。具体实施方式I.定义除非另外特别定义，否则本文所用的技术术语具有本领域所理解的其正常含义。提供以下术语和方法的解释以更好地描述本专利技术化合物、组合物和方法，并指导本领域普通技术人员实施本专利技术。还将理解，本专利技术所使用的术语仅是用于描述特定实施方案和实施例的目的，并且并非旨在进行限制。如本文所用，单数术语“一”、“一个”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。类似地，单词“或”旨在包括“和”，除非上下文另外明确指出。此外，如本文所用，术语“包含”意指“包括”。因此，“包含A或B”意指包括A、B或A和B。整个专利技术中使用的诸如R的变量，包括其所有子变量(诸如R1、R2等)，与先前定义的变量相同，除非陈述相反情况。如本文所用，本身或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”是指具有指示的碳原子数的直链或支链饱和、脂族基团。烷基包含包括任何数量的碳，诸如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基也可以指具有最多20个碳原子的烷基基团，诸如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。如本文所用，术语“急性播散性脑脊髓炎”和“ADEM”是指中枢神经系统的免疫介导的脱髓鞘疾病。ADEM通常在病毒感染后发生，但也可能在接种疫苗后或在细菌或寄生虫感染后出现。在某些情况下，ADEM会自发发展。该疾病涉及自体免疫性脱髓鞘，类似于多发性硬化症，因此被认为是多发性硬化症边缘疾病。ADEM在脑和脊髓中，特别是在白质中产生多种炎性病变。病变通常见于大脑半球、小脑、脑干和脊髓的皮质下和中央白质和皮质灰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.18 US 62/338,1781.一种根据式I的化合物或其任何药学上可接受的盐，其中：R1和R2独立地选自氟、氯、溴和碘，且R3独立地选自-OH和-NR3aR3b，R3a独立地选自氢和C1-6烷基，且R3b是C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地选自氯和溴。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2都是溴。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-OH。5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-NHR3b且R3b是C1-6烷基。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b为甲基。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2都是氯。8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-OH。9.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-NHR3b且R3b是C1-6烷基。10.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·斯坎兰，J·德维雷奥克斯，A·普拉泽克，T·班纳基，S·费拉拉，J·M·迈尼希，T·班纳基，
申请(专利权)人：俄勒冈健康科学大学，
类型：发明
国别省市：美国,US