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1,2,3-三氮唑类微管蛋白聚合抑制剂其合成方法和应用技术

技术编号:20559857 阅读:38 留言:0更新日期:2019-03-14 04:53
本发明专利技术公开了一类新的1,2,3‑三氮唑类化合物、它们的制备方法及其在微管蛋白聚合抑制剂的应用,属于抗肿瘤药物化学领域。本发明专利技术简单高效,绿色环保的合成了此类1,2,3‑三氮唑类化合物。其具有如下结构通式:

Synthesis and Application of 1,2,3-Triazole Microtubulin Polymerization Inhibitors

The present invention discloses a new class of 1,2,3 triazole compounds, their preparation methods and their application in tubulin polymerization inhibitors, belonging to the field of antineoplastic drug chemistry. The invention is simple, efficient and environmentally friendly, and synthesizes such 1,2,3 -triazole compounds. It has the following general structural formulas:

【技术实现步骤摘要】
1,2,3-三氮唑类微管蛋白聚合抑制剂其合成方法和应用
本专利技术涉及抗肿瘤药物化学领域,具体涉及一类新型1,2,3-三氮唑类化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
技术介绍
微管是大多数真核生物细胞骨架的重要组分,在维持细胞形态、保持细胞内部结构的有序性中起重要作用,而且与细胞内的物质运输、细胞运动、细胞的分化发育以及细胞分裂繁殖等生命活动密切相关。微管蛋白(Tubulin)的重要生理作用使得其在肿瘤领域中成为重要的靶点。秋水仙碱作为微管蛋白聚合抑制剂可抑制细胞的有丝分裂,有抗肿瘤作用,但毒性大,现已少用。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一类抗肿瘤活性强于秋水仙碱的新型1,2,3-三氮唑类化合物。本专利技术的另一个目的在于提供一种简单高效,绿色环保的合成新型1,2,3-三氮唑类化合物的方法。本专利技术的再一个目的在于探寻所述化合物的抗肿瘤靶点,证明化合物为微管蛋白聚合抑制剂。本专利技术所述一类新型1,2,3-三氮唑类化合物具有如下通式:具体为6a~6l所示化合物:本专利技术所述新型1,2,3-三氮唑类化合物主要通过下列步骤制得:(1)化合物(4)的制备方法:溶剂中,将3,4,5-三甲氧基苯胺(1),4-甲氧基苄氯在碱性条件下搅拌反应,加入氯乙酰氯反应得到化合物(4),所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种;所用的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中之一或其中任意两种的混合物;反应在0-80℃之间进行。(2)化合物(5)的制备方法:溶剂中,化合物(4)和叠氮钠在碱性条件下搅拌反应,得到化合物(5);所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种;所用的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷中之一或其中任意两种的混合物;反应在60-120℃之间进行。(3)通式(6a~6l)的制备方法:溶剂中,化合物(5)与取代炔基化合物在五水硫酸铜及抗坏血酸钠存在下反应,所用的溶剂为丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物;反应在25-80℃之间进行。本专利技术优点:1、该类化合物体外抗癌活性试验表明对多种肿瘤细胞PC3、HepG2、MGC803等均具有一定的抑制作用,同时对微管蛋白的聚合有显著的抑制作用。尤其是化合物(6c)对PC3、HepG2、MGC803三种癌细胞的活性优于抗肿瘤药物秋水仙碱及抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶,化合物(6a,6b,6c,6g,6j)对PC3、HepG2、MGC803三种癌细胞的活性优于抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶,可作为进一步开发的候选或者先导化合物,应用于制备抗肿瘤药物。2、合成方法简单高效,绿色环保,收率高,达80%以上。附图说明图1为不同浓度的化合物6c对Tubulin聚合抑制活性图,其中,1-空白对照,2-秋水仙碱,3-1uM化合物6c,4-2uM化合物6c,5-4uM化合物6c。具体实施方式为对本专利技术进行更好地说明,举实施例如下:实施例1通式(6a~6l)的制备(1)制备化合物(4):(1)室温下,乙醇溶剂中,加入3,4,5-三甲氧基苯胺(1)、4-甲氧基苄氯、碳酸钠搅拌反应,然后加入氯乙酰氯反应得到化合物(4);(2)制备化合物(5):乙醇溶剂中,加入磷酸钾、化合物(4)和叠氮钠,60℃搅拌反应,得到化合物(5);(3)制备化合物(6a~6l):将化合物(5)(1.93g,5mmol)和不同炔基化合物(6mmol)加入10mL丙酮/水(5ml/5ml)溶解,最后加入五水硫酸铜(1mmol)和抗坏血酸钠(0.5mmol),室温搅拌过夜。TLC监测反应进程,待反应结束后,向体系中加入蒸馏水,然后用二氯乙烷萃取6次,再用饱和食盐水反萃二氯乙烷相3次,每次10mL,最后有机相用无水硫酸镁干燥,滤除硫酸镁,滤液减压蒸馏除去二氯乙烷。所得粗产品用硅胶柱柱层析分离纯化,石油醚/乙酸乙酯=8:1洗脱,分别得化合物(6a~6l)。化合物(6a):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.3(s,1H),7.7(d,1H),7.7(d,1H),7.4(d,1H),7.4(t,1H),7.2(d,2H),6.9(d,2H),6.6(s,2H),6.2(s,1H),5.5(s,2H),5.2(s,2H),4.8(s,2H),3.7(s,9H),3.7(s,3H).收率81%。化合物(6b):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.2(s,1H),8.0(d,1H),7.7(d,1H),7.2(dd,3H),7.0(dd,1H),6.9(d,2H),6.6(s,2H),6.3(d,1H),5.3(s,2H),5.2(s,2H),4.8(s,2H),3.7(s,9H),3.7(s,3H).收率86%。化合物(6c):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.2(s,1H),7.7(d,1H),7.2(dd,3H),7.1(dd,1H),6.9(d,2H),6.6(s,2H),6.2(d,1H),5.30(s,2H),5.2(s,2H),4.8(s,2H),3.7(s,9H),3.7(s,3H),2.4(d,3H).收率85%。化合物(6d):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.1(s,1H),7.3(dd,2H),7.2(d,2H),7.1(d,2H),7.0(t,1H),6.9(d,2H),6.6(s,2H),5.2(d,4H),4.8(s,2H),3.7(s,9H),3.7(s,3H).收率83%。化合物(6e):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.0(d,2H),7.9(d,1H),7.6–7.3(m,2H),7.1(d,2H),6.9(d,2H),6.6(s,2H),5.1(s,2H),4.8(s,2H),4.7(s,2H),3.7(d,9H),3.7(s,3H).收率89%。化合物(6f):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.9(s,1H),7.2(d,2H),6.8(d,2H),6.6(s,2H),5.1(s,2H),4.8(s,2H),4.4(s,2H),4.2(t,2H),3.7(s,9H),3.7(s,3H),3.5(t,2H).收率90%。化合物(6g):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.1(s,1H),7.8–7.6(m,2H),7.5–7.2(m,2H),7.1(d,2H),6.9(d,2H),6.6(s,2H),5.1(s,2H),4.8(s,2H),4.7(s,2H),3.7(d,9H),3.7(s,3H).收率92%。化合物(6h):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.6–7.3(m,10H),7.1(d,2H),6.9(d,2H),6.6(s,2H),5.1(s,2H),4.8(s,2H),4.9(s,2H),3.7(d,9H),3.7(s,3H).收率93%。化合物(6i):1HNMR(400MHz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1,2,3‑三氮唑类化合物,其特征在于,化合物结构式如下:

【技术特征摘要】
1.1,2,3-三氮唑类化合物,其特征在于,化合物结构式如下:2.如权利要求1所述的1,2,3-三氮唑类化合物在制备药物中的应用,其特征在于,将其做为活性成分用于制备抗肿瘤药物或微管蛋白聚合抑制剂。3.如权利要求2所述的1,2,3-三氮唑类化合物在制备药物中的应用,其特征在于,所述抗肿瘤药物为抗胃癌、肝癌或抗前列腺癌。4.制备如权利要求1所述的1,2,3-三氮唑类化合物的方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)制备化合物(4):溶剂中,将3,4,5-三甲氧基苯胺(1),4-甲氧基苄氯在碱性条件下搅拌反应,加入氯乙酰氯反应得到化合物(4);所用的碱性化合物是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种;所用的溶剂为乙醇、甲醇、N,N-二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员:张雁冰张赛扬付冬君
申请(专利权)人:郑州大学
类型:发明
国别省市:河南,41

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