一种氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种能够作为Tau蛋白分子标记的氟硼二吡咯类衍生物，其具有式(I)所示的结构或具有式(Ⅱ)所示的结构。本发明专利技术还公开了该氟硼二吡咯类衍生物的制备方法。该氟硼二吡咯类衍生物直接作为检测组织切片样本中Tau蛋白沉积的分子荧光探针，也可以经放射性核素标记作为核医学显像剂，用于指认包括阿尔茨海默病在内的具有Tau蛋白沉积特征的组织样本或诊断具有该特征的疾病。

A fluoroboron Dipyrrole derivative and its preparation method and Application

The invention discloses a fluoroboron dipyrrol derivative which can be used as a molecular marker of Tau protein. The derivative has a structure shown in formula (I) or a structure shown in formula (I I). The invention also discloses a preparation method of the fluoroboron Dipyrrole derivative. The fluoroboron Dipyrrole derivatives can be directly used as molecular fluorescent probes for detecting the deposition of Tau protein in tissue slices, or as radionuclide labeled nuclear medicine imaging agents for identifying tissue samples with the characteristics of Tau protein deposition, including Alzheimer's disease, or for diagnosing diseases with such characteristics.

【技术实现步骤摘要】
一种氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体地涉及一种能够作为Tau蛋白分子探针的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和用途，更具体地，涉及能够作为Tau蛋白分子标记的meso位取代或七元环合的氟硼二吡咯类衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
阿尔茨海默病(Alzheimer'sDisease，AD)是一种以痴呆为主要特征的神经退行性疾病，病情具有进行性且不可逆转。《2015年全球痴呆症报告》显示，2015年全球约有4680万痴呆患者，且每20年将增长近一倍，预计在2030年达到7470万人，2050年则增至1亿3150万名。目前AD已经成为继肿瘤、心脏病和脑卒中、糖尿病之后严重威胁人类健康的疾病。AD不仅损害了老年人的身心健康，而且给家庭和社会带来沉重的负担。因此，对AD的早期诊断的研究具有重要意义。AD的发病机理很复杂，并且现阶段仍缺乏早期准确诊断的手段，以致于还没有有效治疗AD的方法。目前确诊AD的唯一方法是尸检。已经有大量研究揭示了AD的两大病理特征分别是：1)在神经细胞外由Aβ多肽沉积形成的老年斑块(SPs)；2)在神经细胞内部由高度磷酸化的Tau蛋白形成的神经纤维缠结(NFTs)。现阶段有大量分子探针均是围绕Aβ纤维这一靶点设计的，靶向Tau蛋白的分子探针仍有很大的发展空间。更重要的是，Aβ蛋白虽然先于Tau开始出现在大脑中，但Aβ沉积的密度与AD的发病进程相关性并不大。相比较而言，Tau蛋白的沉积密度与AD的发病进程以及患者的认知能力有更高的相关性。因此，靶向Tau蛋白沉积的探针更有可能实现AD的早期诊断，可以说是研究AD比较理想的靶点。目前，靶向Tau蛋白沉积的分子探针已有较多的报道。基于硫黄素的探针PDB-3(Matsumuraetal.Med.Chem.Commun.，2011，2，596-600.，在此全文引物作为参考)对Tau蛋白的选择性显著高于Aβ蛋白(在硫黄素-S竞争实验中为17.2倍)，但脑摄取低，限制其在生物体内的应用。因此，高选择性和高亲和性的Tau蛋白分子探针包括近红外荧光探针和核医学显像剂仍然需要不断的发展。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术一方面提供一种能够作为Tau蛋白分子标记的氟硼二吡咯类衍生物，该氟硼二吡咯类衍生物具有式(I)所示结构或具有式(II)所示结构：在本专利技术的实施方案中，其中X表示N或CH。在本专利技术的一些实施方案中，m＝1或2，n＝0，1或2。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(I)所示的结构，其中，X为CN，m＝1，其结构式如下：在本专利技术的一个具体实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(I)所示的结构，其中，X为CN，m＝2，其结构式如下：在本专利技术的一个具体实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(I)所示的结构，其中，X为N，m＝1，其结构式如下：在本专利技术的一个具体实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(I)所示的结构，其中，X为N，m＝2，其结构式如下：在本专利技术的一个具体实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(II)所示的结构，其中，X为CN，n＝0，其结构式如下：在本专利技术的一个具体实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(II)所示的结构，其中，X为CN，n＝1，其结构式如下：在本专利技术的一个具体实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(II)所示的结构，其中，X为N，n＝0，其结构式如下：在本专利技术的一个具体实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(II)所示的结构，其中，X为N，n＝1，其结构式如下：在本专利技术的一个具体实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(II)所示的结构，其中，X为N，n＝1，其结构式如下：在本专利技术的一些实施方案中，所述F原子被18F原子取代。在本专利技术的另一些实施方案中，N,N-二甲氨基取代基中的甲基被11CH3取代。本专利技术的第二方面提供本专利技术第一方面所述氟硼二吡咯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)取0.1-1.5mmol和0.3-2mmol溶于20-80mL甲苯。(2)加入30-120μL哌啶。(3)在80-120℃下回流反应0.5-5小时。(4)旋蒸除去甲苯。(5)柱层析分离得到式(I)所示的化合物和/或式(II)所示的化合物，所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯，其体积比为3:1-5:1。在本专利技术的一些实施方案中，其中Y为CH或N，x为0，1，2或3。在本专利技术的一些具体实施方案中，其中Y为CH，x为0，1或2。在本专利技术的另一些具体实施方案中，其中Y为N，x为0，1，2或3。在本专利技术的一些具体实施方案中，的用量为0.2、0.3、0.7、0.9、1.2或1.5mmol。在本专利技术的又一些具体实施方案中，的用量为0.24、0.35、0.73、0.97、1.26或1.46mmol。在本专利技术的一些具体实施方案中，的用量为0.3、0.5、0.8、1.0、1.2、1.5或1.8mmol。在本专利技术的一些具体实施方案中，的用量为0.4、0.55、0.83、1.05、1.15、1.49或1.70mmol。在本专利技术的一些具体实施方案中，甲苯的用量为30mL、40、50或60mL在本专利技术的一些具体实施方案中，步骤(2)中加入哌啶的量为50、60或100μL在本专利技术的另一些具体实施方案中，其中步骤(3)的条件为100℃条件下回流反应2小时。在本专利技术的一些具体实施方案中，其中步骤(3)的条件为110℃条件下回流反应3小时。在本专利技术的一些具体实施方案中，其中步骤(3)的条件为90℃条件下回流反应1小时。在本专利技术的一些具体实施方案中，其中步骤(5)层析所用的展开剂为石油醚和乙酸乙酯，其体积比为2:1-5:1。例如，体积比为2:1、3:1、4:1或5:1。本专利技术的第三方面提供本专利技术第一方面所述的氟硼二吡咯类衍生物在制备用于诊断或检测Tau蛋白异常沉积相关疾病中的用途。在本专利技术的一些实施方案中，所述Tau蛋白异常沉积相关疾病选自阿尔茨海默病、额颞叶退行性变、慢性创伤性脑病、进行性核上性麻痹、皮质基底节退行性变或皮克氏病。在本专利技术的一个具体实施方案中，所述Tau蛋白异常沉积相关疾病为阿尔茨海默病。在本专利技术的一些实施方案中，所述氟硼二吡咯类衍生物利用同位素进行标记，所述诊断或检测是利用核医学成像进行的。在本专利技术的一些具体实施方案中，所述F原子被18F原子取代。在本专利技术的另一些具体实施方案中，N,N-二甲氨基取代基中的甲基被11CH3取代。本专利技术的有益效果本专利技术提供的氟硼二吡咯类衍生物对Tau蛋白具有高亲和力和选择性，可用来制备靶向Tau蛋白沉积的分子探针，以实现对Tau蛋白沉积相关疾病例如AD的早期诊断。本专利技术提供的制备方法操作简便，副产物较少，易于分离提纯。附图说明图1示出了化合物1-4的合成过程示意图，其中，a代表甲苯。图2示出了化合物5-9的合成过程示意图，其中，a代表甲苯。图3示出了化合物1-8在不同溶剂中的荧光发射光谱。图4示出了化合物1-8与Tau聚集体结合的荧光发射光谱。图5为化合物4和8作为探针在AD患者脑组织切片和转基因小鼠脑切片的荧光染色结果。化合物4在AD患者(女性，95岁，A)脑切片上的染色(CY5)与银染(Gallyas-Braak)及免疫荧光染色(GFP)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种能够作为Tau蛋白分子标记的氟硼二吡咯类衍生物，其特征在于，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(I)所示结构或具有式(II)所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种能够作为Tau蛋白分子标记的氟硼二吡咯类衍生物，其特征在于，所述氟硼二吡咯类衍生物具有式(I)所示结构或具有式(II)所示结构：其中，X表示N或CH。2.根据权利要求1所述的氟硼二吡咯类衍生物，其特征在于，m＝1或2；n＝0，1或2。3.根据权利要求1所述的氟硼二吡咯类衍生物，其特征在于，其中F原子被18F原子取代。4.根据权利要求1所述的氟硼二吡咯类衍生物，其特征在于，N,N-二甲氨基取代基中的甲基被11CH3取代。5.权利要求1所述的氟硼二吡咯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取0.1-1.5mmol和0.3-2mmol溶于20-80mL甲苯。(2)加入30-120μL哌啶。(3)在80-120℃下回流反应0.5-5小时。(4)旋蒸除去...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔孟超，解天馨，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京,11