本发明专利技术涉及Nortopsentin类生物碱及其衍生物I在抗植物病毒和病菌以及杀虫中的应用。本发明专利技术的Nortopsentin类生物碱及其衍生物I显示出特别优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒(TMV)，该类化合物同时表现出很好的抗植物病菌活性和杀虫活性，通式中取代基所指代内容详见说明书。
Application of Nortopsentin Alkaloids and Their Derivatives in the Control of Plant Diseases and Pests
The present invention relates to the application of Nortopsentin alkaloids and their derivative I in plant viruses, pathogens and insecticides. The Nortopsentin alkaloids and their derivative I of the present invention show excellent antiviral activity against plant viruses, and can well inhibit tobacco mosaic virus (TMV). The compounds also exhibit good antifungal and insecticidal activities against plant diseases. The references of substituents in the general formula are detailed in the instructions.
【技术实现步骤摘要】
Nortopsentin类生物碱及其衍生物在防治植物病虫害中的应用
本专利技术涉及Nortopsentin类生物碱在防治病虫害中的应用，属于农业防护
技术介绍
海洋是人类物质资源的天然宝库，已知海洋生物的物种总数占地球生物的80％以上(JAntibiot(Tokyo)，1994，47，1425-1433)，目前从海绵、海兔、海鞘、海藻、鲨鱼、珊瑚等海洋生物中分离获得7000余种海洋天然产物，新发现的化合物还在以加速度递增。在已发现的化合物中包括萜类、多肽、甾体类、聚醚类、生物碱、大环内酯类、多糖等化合物，约50％具有各种生物活性，超过0.1％的化合物结构新颖，活性显著，极有可能开发成药(Chem.Rev.2015，115，9655-9706)。因此，从海洋天然产物中寻找新型活性药物先导已成为当今研究的热点。Nortopsentin类生物碱是一类含有双吲哚结构骨架的天然生物碱，广泛存在于海洋动物海绵中。自1991年，Nortopsentin类生物碱NortopsentinA(1)，NortopsentinB(2)和NortopsentinC(3)被首次分离报道以来，目前已有4个该类生物碱被分离并确定结构(图1)。1991年，美国海港分支海洋学研究所的Sun研究小组从加勒比海深水海绵Spongosoritesruetzleri中分离到三种新双吲哚类生物碱NortopsentinsA-C(1-3)。NortopsentinsA-C(1-3)能抑制P388细胞的生长，其IC50值分别为7.6，7.8，1.7μg/mL。NortopsentinsA-C(1-3)同时具有抑制真菌C.albicans的生长活性(MIC值分别为3.1，6.2，12.5μg/mL)，而且也具有抗炎活性(Chem.Lett.，1985，14(2)：249-252.)。以NortopsentinsA-C(1-3)为原料经过常压氢化还可制得Nortopsentin衍生物NortopsentinD(4)(J.Org.Chem.1991，56，4304-4307.)。1994年，日本京都药科大学的Ohta研究小组，以pb0催化的Suzuki反应为关键步骤实现了NortopsentinD(4)的合成。该路线收率中等，但原料制备非常麻烦(反应式一)。首先三溴咪唑衍生物5在pb0的催化下与硼酸化合物6偶联得7，再与另一分子硼酸化合物6偶联得双吲哚化合物8，最后经脱保护得NortopsentinD(4)(J.Chem.SOC.，Chem.Commun.1994，18，2085-2086.)。通过改变原料的取代基，应用同样的方法该小组还实现了生物碱NortopsentinsA-C(1-3)的合成(反应式一)，但由于该反应的选择性较差，反应收率都比较低(Chem.Pharm.Bull.1996，44，1831-1839.)。1996年，美国先灵葆雅研究所的Coval研究小组从发现NortotopsentinA-C(1-3)具有很好的绑定α-1肾上腺素受体能力(表1)(Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，2103-2106.)。表1.生物碱1-3的α-1Ki值2000年，美国俄勒冈州立大学Horne研究小组完成了生物碱NortopsentinsB(2)和D(4)的简易合成。3-氰基吲哚(10)与3-氨乙酰基吲哚醋酸盐(9)在加热条件下合环以65％的收率制得NortopsentinD(4)。3-氰基吲哚(10)先经溴化再与3-氨乙酰基吲哚醋酸盐(9)在加热条件下合环以两步30％的收率制得NortopsentinB(2)(反应式二)(Org.Lett.2000，2，2121-2123.)。2001年，西班牙穆尔西亚大学的Fresneda研究小组发展了一种利用微波促进的选择性合成2，4-二取代咪唑的方法，并将其运用到NortopsentinD的合成(反应式三)。无论是从收率或是合成路线长短方面，此方法都有很大的改进，但是操作过程极为繁琐，不易重复(Synlett，2001，02，0218-0221.)。2013年，美国中佛罗里达大学Chakrabarti研究小组首次发现生物碱NortopsentinA(1)具有很好的杀疟原虫活性。对多重耐药株Dd2及敏感株3D7的半数抑制浓度(IC50)分别为580nM和460nM(Antimicrob.AgentsChemother.2013，57，2362-2364.)。2014年，美国默克研究小组TanJiajing发展了一种Pd催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，并将此方法运用到NortopsentinD的全合成上(反应式四)。以未保护的2，4-二溴咪唑(15)为原料，与N-Boc-吲哚-3-硼酸(16)在Pd(OAc)2的催化下发生偶联反应，随后脱去Boc保护基，得到NortopsentinD(J.Org.Chem.2014，79，8871-8876.)。由于Nortopsentin类生物碱天然含量较低，且合成较为困难，生物活性研究还不够深入，主要集中在抗癌活性方面，在抗病毒和杀菌方面的研究还处于初级阶段，在抗植物病毒和病菌中的应用还没有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供Nortopsentin类生物碱及其衍生物在抗植物病毒和病菌以及杀虫中的应用。本专利的Nortopsentin类生物碱及其衍生物具有很好的抗植物病毒和病菌活性以及杀虫活性。本专利技术的Nortopsentin类生物碱及其衍生物是如图2所示结构的化合物I，包括Ia，Ib和Ic所示的化合物，具体是化合物Ia-1-Ia-8，Ib-1-Ib-8，Ic-1和Ic-2。上式中Ia按照反应式五的方法制备：以吲哚为原料，首先对吲哚17的NH进行保护后得18，将吲哚3位进行乙酰化得到甲基酮类化合物19，接着对其α位进行溴化得到关键中间体α-溴代酮20。以吲哚为原料，与氯磺酰异氰酸酯低温下反应制备3-氰基吲哚21。以3-氰基吲哚为原料，首先对吲哚的NH进行保护得22，接着与盐酸羟胺反应得到胺肟类化合物23，随后在金属Ni的作用下，用氢气将肟还原为亚胺得到脒类化合物24，中间体20与24在KHCO3作用下缩合，得到Nortopsentins生物碱衍生物Ia1-Ia4，脱去保护基后即得Nortopsentins生物碱(Ia5-Ia8)NortopsentinA(1)、NortopsentinB(2)和NortopsentinC(3)其类似物NortopsentinD(4)。本专利技术的Nortopsentin类生物碱类似物Ib按照反应式六所示的方法制备：氰基吲哚与NaSH在MgCl2·6H2O的作用下反应得到硫代酰胺中间体25，与中间体20在乙醇中加热回流得到化合物Ib1-Ib4，随后氢氧化钠脱去保护基即得双吲哚噻唑类衍生物Ib5-Ib8。Nortopsentin类生物碱衍生物Ic按照反应式七所示的方法制备：取代吲哚17与草酰氯反应得26，然后将酰氯胺化后得27，脱水得到中间体27，然后将中间体27的酰腈基还原得到α-氨基酮结构，即关键中间体28，随后与中间体27在碱的作用下发生亲核取代反应得到中间体29，而后POCl3脱水关环即得本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.Nortopsentin类生物碱及其衍生物Ia‑1‑Ia‑8，Ib‑1‑Ib‑8，Ic‑1和Ic‑2在防治病虫害中的应用。
【技术特征摘要】
1.Nortopsentin类生物碱及其衍生物Ia-1-Ia-8，Ib-1-Ib-8，Ic-1和Ic-2在防治病虫害中的应用。2.权利要求1所述的Nortopsentin类生物碱及其衍生物Ia-1-Ia-8，Ib-1-Ib-8，Ic-1和Ic-2在抗植物病毒中的应用，其特征在于它作为抗植物病毒剂，能抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、甘薯、马铃薯、瓜类及玉米多种作物的病毒病。3.权利要求1所述的Nortopsentin...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪清民，冀晓霏，王兹稳，刘玉秀，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津,12
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