用于分子成像和/或放射免疫疗法的二聚策略和化合物制造技术

本发明专利技术提供了用于靶向分子成像和/或靶向药物递送的多价化合物，其中两个组分或靶向分子各自与细胞上的一个或多个生物标记物相互作用。本发明专利技术还提供了多官能基螯合剂以组合靶向分子。本发明专利技术还提供了体外高通量筛选试验以确定间隔团分子的长度。本发明专利技术还涉及用于靶向分子成像和/或靶向药物递送的化合物/探针、试剂盒和方法。

Dimerization strategies and compounds for molecular imaging and/or radioimmunotherapy

The present invention provides a multivalent compound for targeting molecular imaging and/or targeting drug delivery, in which two components or targeting molecules interact with one or more biomarkers on a cell respectively. The invention also provides a multifunctional chelating agent to combine targeted molecules. The invention also provides in vitro high throughput screening tests to determine the length of spacer molecules. The invention also relates to compounds/probes, kits and methods for targeting molecular imaging and/or targeting drug delivery.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于分子成像和/或放射免疫疗法的二聚策略和化合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月2日提交的美国临时申请号62/330,622、2016年6月7日提交的美国临时申请号62/346,783和2016年8月10日提交的美国临时申请号62/373,036的优先权，其公开内容通过引用全文纳入本文用于所有目的。资助信息本专利技术是在政府支持下由国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的基金号EB017317和EB020737资助完成。政府对本专利技术拥有一定的权利。1.介绍本专利技术涉及多价分子成像和/或靶向的药物递送方法，其中所述多价分子靶向的不同生物标记物携带成像标签和/或药物。因此，多价分子可以结合至少两个标记物(其可以是相同的或不同的)，从而导致灵敏度增强，特异性增强，结合亲和力增强，Bmax增大，血液潴流延长，信噪比改善和药代动力学性能改善。具体地，多价分子可以在早期和/或当生物标记物数量相对低时对癌症或其他疾病/紊乱成像。本专利技术还涉及能够用于制备多价分子以及其他二聚体分子的螯合剂，包括将配体与染料分子偶联。本专利技术的螯合剂提供了在不使用其他化学平台的情况下改善偶联分子的能力。本专利技术还涉及体外高通量筛选平台，用于优化多价分子中的间隔团。2.
技术介绍
单价成像探测的临床实用性常常受限于各种因素，包括受体密度、结合亲和力(affinity)和体内药代动力学。经由多重相互作用改善亲合力(avidity)的多价策略是成像和治疗具有前景的方式。例如，由于相对于单受体(mono-receptor)靶向的策略的若干优势，以同时结合针对两个不同受体的两个连接的配体为特征的异质二价性(hetero-bivalency)已经成为具有前景的靶向策略。首先，异质二价性可以容易地将低亲合力单价配体(Kd～μM)转化成具有高亲和力的配体(Kd～nM)。第二，异质二价性存在单体(或同源二聚体)不存在的新型作用机制，并且第二结合位点可以是低密度、低特异性或甚至是低特异性的受体(如单体蛋白质上的疏水性贴片(patch))。因此，如果两个配体以适当的连接接合，预计将增强特异性摄取。第三，由于大小和亲脂性的改变，异质二聚体可以具有改善的药代动力学性能，特别是在清除性质和排泄率针对其单价对应物没有优化的情况中。然而，因为肿瘤的异质性和复杂的肿瘤微环境，迄今为止的探针在早期显示出对鉴定癌症极为有限的能力。因此，在本
需要这样的分子成像和/或放射免疫疗法方法，其具有增强的灵敏度，增强的特异性，增强的结合亲和力，升高的Bmax，改善的药代动力学(例如，更长的血液潴留，以及清除性质和排泄率没有针对单价配体优化的情况)，改善的信噪比，以及生成待用于分子成像和方式免疫疗法的多聚体的改进方法。这类方法的一个示例是如本文所公开的用于分子成像和疗法的多价性。广泛地认识是间隔团的长度将在多聚体中显著地影响二价的亲合力。生成多价化合物的传统策略包括制备具有介于配体之间各种长度间隔团的类似物，然后进行对应的体外和/或体内测试以寻找间隔团最合适的长度。然而，该策略涉及漫长而昂贵的合成工作。在一些情况中，合适间隔团的长度可由计算机模型研究预测到，但是该策略受限于两个靶向的受体彼此之间相互作用的情况，同时该预测可能是错误的。因此，存在对于用于生成具有介于多价化合物配体之间适当间隔的多价化合物的改进方法的需求。3.
技术实现思路
本专利技术涉及化合物、试剂盒和方法，用于靶向的分子成像和/或疗法。在其最广的范围内，本专利技术涉及与感兴趣的细胞、组织或结构的生物标记物相互作用的两个组分或分子。这是基于(至少部分基于)这样的发现：靶向细胞(例如肿瘤细胞)的至少两个生物标记物将增强成像标签和/或活性剂的灵敏度和/或特异性，并且还改善分子的药代动力学性质。本专利技术还涉及靶向的分子成像和/或靶向的药物递送的方法。本专利技术提供了用于分子成像的化合物、组合物、方法和试剂盒。在某些非限制性实施方式中，分子成像多价化合物包含：至少一个第一靶向分子，其与至少一个生物标记物结合和/或相互作用；至少一个第二靶向分子，其与至少一个其他生物标记物结合和/或相互作用；和一个可检测标签。在某些实施方式中，化合物可以具有超过一个可检测标签。在某些非限制实施方式中，分子成像多峰和/或多价化合物包含：至少一个靶向分子，其与至少一个生物标记物结合和/或相互作用；至少一个第一可检测标签；和至少一个第二可检测标签。在某些非限制性实施方式中，可检测标签是成像标签。在某些非限制性实施方式中，成像标签可以是但不限于选自下述的同位素：64Cu、68Ga、18F、89Zr、111In、Al18F或99mTc。在某些非限制性实施方式中，可检测标签是染料分子。在某些非限制性实施方式中，染料分子可以是但不限于花青素、FluoProbe或DyLightFluor染料。本专利技术提供了用于靶向药物递送的化合物、组合物、方法和试剂盒。在某些非限制性实施方式中，靶向的药物递送多价化合物包含：至少一个第一靶向分子，其与至少一个生物标记物结合和/或相互作用；至少一个第二靶向分子，其与至少一个其他生物标记物结合和/或相互作用；和至少一个活性剂。在某些非限制性实施方式中，活性剂可以是但不限于蛋白质、肽、小分子、纳米颗粒、药物或放射性药物。在某些非限制性实施方式中，放射性药物可以包含67Cu、177Lu、90Y、131I、212Bi、211At、225Ac、188Re或111In。药物(可以任选地纳入放射性同位素)的非限制性示例包括抗癌剂，抗感染剂，抗增殖剂，包括增强或减少免疫应答的试剂的调节免疫应答的试剂，抗血栓剂等。在某些非限制性实施方式中，小分子可以是但不限于多柔比星、紫杉醇或氟尿嘧啶。在某些非限制实施方式中，多价化合物的第一靶向分子和/或第二靶向分子结合感兴趣的生物对象的至少一个生物标记物。在某些非限制性实施方式中，第一靶向分子和/或第二靶向分子可以各自独立地是，但不限于，蛋白质、抗体、肽、小分子、纳米颗粒、多糖或多核苷酸。在某些非限制性实施方式中，第一靶向分子和/或第二靶向分子可以是内在化的或非内在化的。在某些非限制实施方式中，第一和第二靶向分子以感兴趣的生物对象的相同或不同的生物标记物为靶向。在某些非限制性实施方式中，如果第一和第二靶向分子结合两个不同的生物标记物，那么生物标记物在相同的生物对象上表达。在某些非限制性实施方式中，感兴趣的生物对象可以是，但不限于，细胞。在某些非限制性实施方式中，感兴趣的生物对象可以是，但不限于感兴趣的细胞、组织或结构，例如，肿瘤或癌症细胞。在某些非限制实施方式中，生物标记物可以在细胞的表面或内部表达。在某些非限制性实施方式中，生物标记物可以是，但不限于细胞表面蛋白。在某些非限制性实施方式中，生物标记物可以是，但不限于，整联蛋白。在某些非限制性实施方式中，生物标记物可以是，但不限于CD13和/或整联蛋白αvβ3。在某些非限制性实施方式中，生物标记物可以是，但不限于，uPAR和/或整联蛋白αvβ3。在某些非限制性实施方式中，靶向分子可以是，但不限于，CD13靶向分子。在某些非限制性实施方式中，CD13靶向分子可以是，但不限于，包含Asn-Gly-Arg(NGR)基序的肽。在某些非限制性实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于生物对象的分子成像的化合物，其包括：至少一个第一靶向分子；和可检测标签。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.02 US 62/330,622;2016.06.07 US 62/346,783;1.一种用于生物对象的分子成像的化合物，其包括：至少一个第一靶向分子；和可检测标签。2.如权利要求1所述的化合物，其还含有至少一个第二靶向分子。3.如权利要求2所述的化合物，其还含有螯合剂。4.如权利要求2所述的化合物，其中，所述第一分子结合生物对象的生物标记物。5.如权利要求4所述的化合物，其中，所述第二靶向分子结合生物对象的生物标记物。6.如权利要求5所述的化合物，其中，所述至少一个第一靶向分子和所述至少一个第二靶向分子结合生物对象中不同的生物标记物。7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述第一靶向分子是蛋白质、抗体、肽、小分子、纳米颗粒、多糖或多核苷酸。8.如权利要求2所述的组合物，其中，所述第二靶向分子是蛋白质、抗体、肽、小分子、纳米颗粒、多糖或多核苷酸。9.如权利要求1所述的化合物，其中，所述可检测标签是110In、111In、177Lu、52Fe、62Cu、64Cu、32P、11C、13N、15O、67Cu、67Ga、68Ga、86Y、90Y、18F、89Zr、94mTc、94Tc、99mTc、120I、123I、124I、125I、131I、154-158Gd、186Re、188Re、51Mn、52mMn、55Co、72As、75Br、76Br、82mRb、83Sr,和其他γ-、β-或正电子-发射体。10.如权利要求6所述的化合物，其中，所述至少一个第一靶向分子和所述至少一个第二靶向分子的生物标记物独立地是uPAR、CD13或αvβ3。11.如权利要求10所述的化合物，其中，所述uPAR的靶向分子是AE105或AE105mut。12.如权利要求10所述的化合物，其中，所述CD13的靶向分子是环(cNGRc)。13.如权利要求10所述的化合物，其中，所述αvβ3的靶向分子是环(RGDyK)或环(RADyK)。14.一种药物递送化合物，用于递送治疗有效量的活性剂至需要所述活性剂的对象，所述药物递送化合物包括：至少一个第一靶向分子；和活性剂。15.如权利要求14所述的化合物，其还含有至少一个第二靶向分子。16.如权利要求15所述的化合物，其还含有螯合剂。17.如权利要求15所述的化合物，其中，所述第一分子结合生物对象的生物标记物。18.如权利要求17所述的化合物，其中，所述第二分子结合生物对象的生物标记物。19.如权利要求18所述的化合物，其中，所述至少一个第一靶向分子和所述至少一个第二靶向分子结合生物对象中不同的生物标记物。20.如权利要求14所述的组合物，其中，所述第一靶向分子是蛋白质、抗体、肽、小分子、纳米颗粒、多糖或多核苷酸。21.如权利要求15所述的组合物，其中，所述第二靶向分子是蛋白质、抗体、肽、小分子、纳米颗粒、多糖或多核苷酸。22.如权利要求14所述的组合物，其中，所述所述活性剂是蛋白质、肽、小分子、纳米颗粒或放射性药物。23.如权利要求22所述的方法，其中，所述放射性药物是67Cu、177Lu、90Y、131I、212Bi、211At、225Ac、188Re或111In。24.如权利要求22所述的方法，其中，所述小分子是多柔比星、紫杉醇或氟尿嘧啶。25.如权利要求19所述的化合物，其中，对于所述至少一个第一靶向分子和所述至少一个第二靶向分子的生物标记物独立地是uPAR、CD13或αvβ3。26.如权利要求25所述的化合物，其中，所述uPAR的靶向分子是AE105或AE105mut。27.如权利要求25所述的化合物，其中，所述CD13的靶向分子是环(cNGRc)。28.如权利要求25所述的化合物，其中，所述αvβ3的靶向分子是环(RGDyK)或环(RADyK)。29.一种多官能基螯合剂，其包含：(a)羧基或活性酯基团，以生成酰胺键连接；(b)叠氮基团；和(c)螯合核心。30.如权利要求29所述的多官能基螯合剂，其中，所述螯合剂包含基于1,4,7-三氮杂环壬烷(TACN)的螯合剂。31.如权利要求29所述的多官能基螯合剂，其中，所述螯合剂包含N3-NOtB2或N3-DOtB3。32.如权利要求29所述的多官能基螯合剂，其中，所述螯合剂是：33.如权利要求29所述的多官能基螯合剂，其中，所述螯合剂是：34.如权利要求29所述的多官能基螯合剂，其中，所述螯合剂结合一个靶向分子。35.如权利要求29所述的多官能基螯合剂，其中，所述螯合剂结合相同靶向分子中的两个。36.如权利要求29所述的多官能基螯合剂，其中，所述螯合剂结合2个不同的靶向分子。37.如权利要求29所述的多官能基螯合剂，其中，所述螯合剂结合一个靶向分子和一个染料分子。38.一种用于靶向的医疗成像的试剂盒，所述试剂盒包括：(a)多价化合物，其包含至少一个第一靶向分子、至少一个第二靶向分子和可检测标签；和(b)使用所述试剂盒的说明书。39.如权利要求38所述的试剂盒，其中，所述多价化合物还包括螯合剂。40.如权利要求38所述的试剂盒，其中，所述可检测标签是64Cu、68Ga、8F、89Zr、111In或99mTc。41.一种用于靶向的药物递送的试剂盒，所述试剂盒包括：(a)多价化合物，其包含至少一个第一靶向分子、至少一...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾德兴，孙凌逸，盖永康，
申请(专利权)人：匹兹堡大学联邦系统高等教育，
类型：发明
国别省市：美国,US