聚乙二醇化卡非佐米化合物制造技术

本发明专利技术提供式I的聚合物聚乙二醇化卡非佐米化合物，和其药学上可接受的盐，其中R

Polyethyleneglycolated Carfezomib Compounds

The invention provides a polymer polyethyleneglycolated carbofezomib compound of formula I, and pharmaceutically acceptable salts thereof, in which R.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】聚乙二醇化卡非佐米化合物
本专利技术涉及聚乙二醇化卡非佐米化合物、包含所述化合物的药物组合物和其用于治疗癌症的方法和用途，所述癌症包括血液学恶性肿瘤(如多发性骨髓瘤)和实体肿瘤。
技术介绍
癌症为全世界最广泛疾病之一和主要死亡原因。仅在美国，癌症为第二大死亡原因，仅被心脏病超过。癌症的特征通常在于正常细胞过程的失调或未调节细胞增殖。多发性骨髓瘤(MM)为源于浆细胞的进行性并且恶性赘瘤类型的癌症。其特征在于骨髓内恶性浆细胞的异常积聚，并且其占所有血液学癌症的大约13％(Palumbo和Anderson,2011)。在美国，在2015年预期约26,850个新病例经诊断患有MM，并且预期约11,240人死于所述疾病(ACS,2015)。在美国，MM的发病率已归因于一般人群的增加的预期寿命而稳定地增加(Warren等人,2013)。所述疾病最通常影响老年人群，其中中值发病年龄大约为69岁(Howlander等人,2013；ACS,2015)。MM管理的治疗目标在于提供症状减轻、实现疾病控制和提供延长缓解(Kurtin,2013)。惯常地，高剂量化学治疗剂(美法仑、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、脂质体阿霉素、苯达莫司汀)、随后自体干细胞移植(ASCT)的组合已用于治疗年轻、初治和体检合格患者(不足65岁)(Palumbo等人,2011)。年龄、合并症病况和老年医学评估为决定患者有资格耐受高剂量疗法(HDT)、随后ASCT的主要准则(Palumbo等人,2014)。关于无资格用于HDT和ASCT的老年患者，美法仑加上强体松已为数十年来的标准疗法(Palumbo等人,2011；等人,2012)。在最近十年期间，MM的治疗流程经历了通过引入新颖免疫调节剂(如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺)和靶向蛋白酶体抑制剂(硼替佐米和卡非佐米)实现的范例改变(Richardson等人,2007；Dmoszyńska,2008；Gupta等人,2013)。卡非佐米为选择性地并且不可逆地结合于组成性蛋白酶体和免疫蛋白酶体的四肽环氧酮蛋白酶体抑制剂。更特别地，所述环氧酮亲电子弹头结合于所述蛋白酶体蛋白的β5次单元的催化性苏氨酸残基。CFZ充分耐受可接受的毒性概况。卡非佐米、多形形式、制造方法、制剂、其用途和其他卡非佐米属性描述于US20050245435、US20140105921和PCT公布WO2006017842、WO2009045497、WO2014169897、WO2013169282、WO2014011695、WO2006063154、WO2014015016和WO2010048298中，所述文献的各说明书由此以引用的方式整体并入本文中。卡非佐米已在具有复发性并且难治性MM的患者和新近经诊断患有MM的患者中显示振奋人心的反应率。为此，卡非佐米最初在2012年7月获批作为单一试剂疗法用于治疗具有复发性并且难治性MM的患者。最近，Kyprolis获批与来那度胺和地塞米松组合(2015年7月)并且与地塞米松组合(2016年1月)用于治疗已接受第一线至第三线疗法的具有复发性并且难治性MM的患者。关于卡非佐米的获批治疗方案在于通过输注经短暂10分钟时期或经较慢、较长30分钟持续时间将其施用于患者。这一输注是在28天周期中，每周连续2天发生，持续连续三周。因此，为了遵守这一治疗方案，患者需要每周两次在连续日子驱车或乘车至授权药物施用中心，如医生办公室、诊所或医院，其中卡非佐米可适当地并且安全地经施用。对一些患者而言，此举可为不方便或不实际的，或可简单地为负担，从而增加对开立处方的卡非佐米治疗方案的完整并且完全过程的顺应性降低或减少的可能性，或甚至完全无顺应性。卡非佐米在人类中快速地代谢并且清除。卡非佐米(一种小型四肽化合物)在人类中展现约60分钟或更短的体内短暂半衰期。一种卡非佐米清除机制是经由肝血流，导致卡非佐米的相对简短半衰期。具有短暂半衰期或快速清除的药物产品一般来说倾向于展现降低的靶标覆盖，导致减少和/或缩短的生物抑制活性。为了克服所述不足，典型地施用额外药物以在生物作用位点处提供更多药物和延长功效。因此，卡非佐米的快速清除和每周两次给药频率为功效、递送和/或患者顺应性的可能改进留下空间。目前获批的卡非佐米为包含磺丁基醚β环糊精(SBECD)和柠檬酸钠缓冲液的无菌冻干制剂。所述冻干物用无菌水复原，并且输注或注射至患者中。所述SBECD赋形剂主要充当卡非佐米的增溶添加剂，并且与卡非佐米形成复合物，由此改进卡非佐米水溶性。史实已披露，解决药物产品的弱点的尝试已导致制备这些医药化合物的替代形式，包括产生前药型式，以尝试增强其药物pK和/或PD性质。例如，Greenwald等人公开了含胺化合物的前药(J.Med.Chem.,1999,42,3657-3667)。WO2005063777公开了用于治疗肺部发炎的磷酸苯甲酯和经取代磷酸苯甲酯前药。WO20090152160公开了用于治疗动脉高血压的卡巴前列环素和前列环素前药。美国专利公布号20040100225公开了伊马替尼的酰氧基甲基前药另外，PCT公布WO2011084846公开了利培酮的酰氧基甲基前药。这些前药公开内容教导了烷基-酰氧基甲基连接的前药。另一实例美国专利申请公布号US20140105921描述了卡非佐米和其他环氧酮蛋白酶体抑制剂前药，所述前药具有连接所述抑制剂至聚乙二醇单元(PEG)的酰氧基甲基连接体。然而，已发现这些卡非佐米前药化合物在体内代谢期间释放亚甲基醌副产物，所述副产物可潜在地有毒并且可提供安全风险。为此，将需要鉴别卡非佐米的替代形式和/或替代方式以递送活性药物成分卡非佐米至患者，同时保持或可能改进目前获批卡非佐米治疗的功效和/或安全性。
技术实现思路
本专利技术提供向患者递送治疗性抗癌益处、同时维持可相当或较长卡非佐米血浆浓度和蛋白酶体暴露的新颖聚合物卡非佐米化合物，即卡非佐米的经修饰结构。为此，这些聚合物卡非佐米化合物提供可与目前获批卡非佐米环糊精IV制剂的蛋白酶体抑制活性相当的蛋白酶体抑制活性。特别地，本专利技术提供聚乙二醇化卡非佐米化合物，其具有改进水溶性，并且其适用于治疗多种类型的癌症，包括而不限于多发性骨髓瘤。更特别地，此处所提供的聚乙二醇化化合物维持或展现合适生物可用性并且降低或完全地消除对如磺丁基醚-β-环糊精的增溶赋形剂或试剂的需求。本专利技术进一步提供一种制备所述聚乙二醇化卡非佐米化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物和组合物治疗多种形式的癌症(如多发性骨髓瘤)的方法。在本专利技术的一方面，本文所述的聚乙二醇化卡非佐米化合物包括一种或多种共价连接的PEG部分，所述部分(i)当与不含所述聚合物部分的相应获批卡非佐米产品相比时可向卡非佐米赋予增强的溶解性、渗透性、药物动力学(pK)和/或药效学(PD)性质；和(ii)在施用于个体之后可体内裂解或去除，由此进一步提供游离卡非佐米，所述卡非佐米已证明安全性和功效性能以治疗多种癌症，包括而不限于多发性骨髓瘤。由本专利技术提供的聚乙二醇化卡非佐米化合物进一步提供潜在益处，包括而不限于当与目前获批卡非佐米产品相比时延长释放从而允许降低的给药频率、较低C最大和因而可能降低副作用。本专利技术化合物的改进安全概况还可由本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I结构的聚乙二醇化卡非佐米化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.24 US 62/340,926;2017.04.14 US 62/485,8121.一种具有式I结构的聚乙二醇化卡非佐米化合物，式I或其药学上可接受的盐，其中R1为C1-10烷基或C3-7环烷基；各R2独立地为C1-6烷基、-OCH3或卤素；o为选自0、1、2或3的整数；连接体为具有以下结构的部分其中R3为H或CH3；n为选自1、2、3或4的整数；p为选自0、1、2、3或4的整数；q为选自1、2、3、4、5、6、7、8或9的整数；r为选自0、1、2、3、4或5的整数；和PEG为具有介于约500至约20,000范围内的分子量的聚乙二醇聚合物部分。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为C1-10烷基。3.如权利要求1和2中任一项所述的化合物，其中各o为0或1并且R2为CH3或卤素。4.如权利要求1、2和3中任一项所述的化合物，其中各o为0或1并且R2为CH3或F。5.如权利要求1、2、3和4中任一项所述的化合物，其中所述连接体为具有以下结构的部分其中R3为H或CH3；q为选自1、2、3、4或5的整数；和r为选自0、1、2、3或4的整数。6.如权利要求1、2、3、4和5中任一项所述的化合物，其中所述连接体为其中R3为H或CH3；q为4；和r为2。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。8.如权利要求1、2、3、4、5、6和7中任一项所述的化合物，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基；并且所述连接体为。9.如权利要求1所述的聚乙二醇化卡非佐米化合物，其具有式II结构式II其中R1为C1-10烷基或C3-7环烷基；R2为C1-6烷基、-OCH3或卤素；连接体为具有以下结构的部分其中R3为H或CH3；n为选自1、2、3或4的整数；p为选自0、1、2、3或4的整数；q为选自1、2、3、4、5、6、7、8或9的整数；r为选自0、1、2、3、4或5的整数；X为选自氯化物、硫酸氢盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷基-磺酸盐或芳基-磺酸盐的抗衡离子盐；和PEG为具有介于约2000至约20,000范围内的分子量的聚乙二醇聚合物部分。10.如权利要求9所述的化合物，其中R1为C1-10烷基。11.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：G吕尔，ST阿尼克，G彭，I多特森科，P菲亚西丰萨，D罗马尼尼，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：美国,US